治疗充血性心力衰竭的药物 .ppt

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1、 治疗充血性心力衰竭的药物治疗充血性心力衰竭的药物 Treatment of congestive heart failure 第二十六章慢性慢性充血性充血性心功能不全心功能不全（chronic or congestive heart failure，CHF）各种病因引起的多种心各种病因引起的多种心脏疾病的终末阶段。脏疾病的终末阶段。适当适当静脉回流下，心排出量静脉回流下，心排出量绝绝对对/相对相对减少，不能满足机减少，不能满足机体、组织所需的一种病理体、组织所需的一种病理状态，同时它又是一种状态，同时它又是一种超超负荷心脏病负荷心脏病,心肌心肌收缩收缩/舒舒张功能下降张功能下降，最终致体，最

2、终致体/肺肺循环淤血，称为循环淤血，称为CHFCHF。心心 肌肌 病病 变变心脏前、后负荷心脏前、后负荷交感神经系统激活交感神经系统激活心输出量心输出量血管收缩血管收缩后负荷后负荷肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固醛固酮酮系系 统统 激激 活活水钠潴留、血容量水钠潴留、血容量前负荷前负荷心肌心肌 1-受体下调受体下调心肌收缩力心肌收缩力心率心率、耗氧量、耗氧量心脏肥大、变形心脏肥大、变形心室重构心室重构 静脉淤血静脉淤血肺循环淤血（左心功能不全）肺循环淤血（左心功能不全）体循环淤血（右心功能不全）体循环淤血（右心功能不全）（扩血管药扩血管药）（利尿药，利尿药，醛固酮受体拮抗剂醛固酮受体拮抗剂

3、）(ACEI(ACEI，ATAT1 1拮抗药拮抗药)（受体阻断药）受体阻断药）(ACEI)（正性肌力药物正性肌力药物）CHFCHF的病理生理机制及药物作用环节的病理生理机制及药物作用环节心肌收缩力心肌收缩力其他内源性调节心房钠尿肽（ANP）释放：排Na+、利尿、扩张血管、拮抗RAAS活性缓解心衰前列腺素（PGS）释放：PGE2、I2血管舒张n内皮素血管收缩n肿瘤坏死因子（TNF-a）高热、恶液质、左室心功能不良、负性肌力作用n心肌细胞1R：从70%80%50%GS量、Gi量、AC酶活性 cAMP治疗治疗CHF药物的分类药物的分类1.1.肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统抑制药醛固酮系统

4、抑制药 血管紧张素血管紧张素转化酶抑制药转化酶抑制药 卡托普利等卡托普利等 血管紧张素血管紧张素受体（受体（ATAT1 1）拮抗药：氯沙坦等拮抗药：氯沙坦等 醛固酮拮抗药：醛固酮拮抗药：螺内酯螺内酯2.2.利尿药利尿药 噻嗪类等噻嗪类等3.3.受体阻断药受体阻断药 卡维地洛等卡维地洛等4.4.强心苷类强心苷类 地高辛等地高辛等5.5.扩血管药扩血管药 硝普钠等硝普钠等5.5.非苷类正性肌力药：非苷类正性肌力药：米力农米力农 等等 第二节第二节 肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统抑制药醛固酮系统抑制药肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统醛固酮系统效应效应AT1受体受体 Ang原原A

5、ngAng 肾素肾素糜酶糜酶醛固酮醛固酮促生长促生长促心肌肥厚促心肌肥厚 醛固酮受体醛固酮受体螺内酯螺内酯缓激肽缓激肽失活肽失活肽NOPGI2 RAS 激肽系统激肽系统作用于作用于RASRAS系统药物主要作用系统药物主要作用抗血管增殖抗血管增殖抗生长抗生长ACEI ACE+AT1受体受体拮抗药拮抗药血管扩张一、一、血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶抑制药抑制药卡托普利卡托普利(captopril)、依那普利依那普利(enalapril)等等 抗抗CHFCHF的作用机制的作用机制 1.降低外周血管阻力降低心脏后负荷降低外周血管阻力降低心脏后负荷 抑制抑制AngIAngI转化酶的活性：转化酶的活性：

6、AngIIAngII生成生成降低儿茶酚胺、加压素降低儿茶酚胺、加压素 缓激肽（缓激肽（可促可促NONO及及PGIPGI2 2产生）降解产生）降解2.2.醛固酮生成醛固酮生成 减轻钠水潴留，减轻钠水潴留，降低心脏前负荷降低心脏前负荷3.3.抑制并逆转心肌肥厚及心室重构抑制并逆转心肌肥厚及心室重构4.4.改善血流动力学改善血流动力学：全身血管阻力，全身血管阻力，COCO，室壁张力，室壁张力，肾血流等肾血流等5.5.降低交感神经活性降低交感神经活性ACEI逆转重构肥厚的机制逆转重构肥厚的机制 心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，参与心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，参与细胞生长、分化、增生的调控。细胞生长

7、、分化、增生的调控。l1 1、ACEIACEI AngIIAngII 细胞内细胞内DNADNA，RNARNA含含 量量 蛋白质合成蛋白质合成 促生长作用促生长作用 l2 2、ACEIACEI AngIIAngII 原癌基因原癌基因c-fos,c-mycc-fos,c-myc,c-jun c-jun表达表达 细胞生长增殖细胞生长增殖 临床应用临床应用l治疗治疗CHF不良反应不良反应 见见P223二、二、AngIIAngII受体受体(AT(AT1 1)拮抗药抗拮抗药抗CHFCHF特点特点l不仅不仅拮抗拮抗ACEACE途径产生的途径产生的AngAng，同样同样拮抗非拮抗非ACEACE途途径径(食糜酶

8、食糜酶)产生的产生的AngAng；不良反应少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等不良反应少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等抗抗CHFCHF作用类似作用类似ACEIACEI，降低患者再住院率和病死率降低患者再住院率和病死率药物：药物：氯沙坦氯沙坦（losartarlosartar，科素亚，科素亚）,维沙坦维沙坦（又（又称称缬沙坦缬沙坦,valsartanvalsartan）,伊白沙坦伊白沙坦（irbesartanirbesartan）三、醛固酮拮抗药醛固酮拮抗药 螺内酯螺内酯常规治疗基础上加用常规治疗基础上加用螺内酯螺内酯防止左室肥厚时心肌间质纤维化防止左室肥厚时心肌间质纤维化改善血流动力学和临床症

9、状改善血流动力学和临床症状明显降低明显降低CHFCHF的病死率。的病死率。第三节第三节 利尿药利尿药(Diuretics)1.Effects on CHF 血容量血容量 前负荷前负荷 血管扩张血管扩张 后负荷后负荷（血管血管 内内Ca2+）2.Clinical uses：轻度轻度CHF：噻嗪类噻嗪类 急性或严重急性或严重CHF：呋塞米呋塞米/螺内酯螺内酯第四节第四节 -Blocker【Effect and Mechanism】拮抗拮抗CHFCHF时过高的交感神经活性时过高的交感神经活性 （HR、心肌收缩力心肌收缩力、肾素分泌、肾素分泌 、RAS、加压素加压素）上调上调 受体，抗心律失常受体，抗

10、心律失常卡维地洛（卡维地洛（carvedilol）兼有阻断兼有阻断受体、抗生长及受体、抗生长及抗氧自由基等作用，长期应用降低死亡率，提高抗氧自由基等作用，长期应用降低死亡率，提高生存率。生存率。可选用的可选用的 受体药物：拉贝洛尔受体药物：拉贝洛尔（labetalol）、）、卡维洛尔卡维洛尔（carvedilol）、）、比索洛尔比索洛尔（bisoprolol）Clinical Uses:扩张型心肌病者扩张型心肌病者尤为合适尤为合适用于已采取了标准的利尿剂用于已采取了标准的利尿剂+ACEI+digoxin治治疗的非卧床的、稳定的心衰患者。疗的非卧床的、稳定的心衰患者。注意：注意：应用初期可出现（

11、第应用初期可出现（第3-5周内）心功能恶化，周内）心功能恶化，须小量给药须小量给药，逐渐增量逐渐增量到最大耐受剂量（数月内）到最大耐受剂量（数月内）。不能突停。不能突停。-Blocker第五节第五节 强心苷类强心苷类 cardiac glycosides 来源来源:植物：植物：夹竹桃科夹竹桃科、玄参科玄参科、万年、万年青、羊角拗、铃兰、罗布麻等青、羊角拗、铃兰、罗布麻等 动物：蟾酥动物：蟾酥如如:紫花洋地黄，毛花洋地黄，紫花洋地黄，毛花洋地黄，毒毛旋花毒毛旋花等等 故又称洋地黄类故又称洋地黄类(digitalis)(digitalis)玄参科百合科 万年青 甾核甾核Steroid 不饱和不饱和

12、内酯环内酯环Lactone ring三分子洋地黄毒三分子洋地黄毒糖糖 tri-digitoxose(苷元的作用强度和时间）苷元的作用强度和时间）Chemical structure of Digoxin 苷元苷元aglycone(正性肌力正性肌力)（C3、C14)OH；C17具具构型。否则构型。否则苷元失去强心苷元失去强心作用。作用。OOOOHOHCH3HCH3HC18H31O53 31 14 41 17 7BACD地高辛地高辛(digoxin)洋地黄毒苷洋地黄毒苷(digitoxindigitoxin)毛花苷毛花苷C C(cedilanidecedilanide)毒毒毛花苷毛花苷K K常用制

13、剂常用制剂来源不同，药理性质基本相似，但有起效快慢、维持长来源不同，药理性质基本相似，但有起效快慢、维持长短、口服吸收难易之分短、口服吸收难易之分体内过程：体内过程：项目 洋地黄毒苷洋地黄毒苷 地高辛地高辛 毛花苷毛花苷C C 毒毒毛花毛花苷苷K K 口服吸收率口服吸收率(%)(%)90100 60 85 20 30 2 5蛋白结合率蛋白结合率(%)(%)97 25 耗耗O O2 2 作用作用 心肌耗心肌耗O O2 2 衰竭衰竭心脏的心输出量心脏的心输出量 强心苷强心苷 Na+,K+ATPase Na+,K+交换交换Cell内内Na+短暂短暂 C内内Na+超负荷，超负荷，失失K+影响影响Na+

14、-Ca2+交换机制交换机制 Ca2+超负荷超负荷 异位节律点异位节律点 自律性自律性 Na+外流外流，Ca2+内流内流 迟后去极迟后去极 Na+内流内流，Ca2+外流外流 C内内 Ca2+i 心律失常心律失常 正性肌力正性肌力治疗量治疗量中毒量中毒量强强心心苷苷正正性性肌肌力力作作用用机机制制CICR:Calcium induced calcium release1.1.对心脏的作用对心脏的作用(2)(2)负性频率作用负性频率作用Negative chronotropic action：特点：特点：只减慢只减慢CHFCHF心脏窦性频率心脏窦性频率机制：机制：直接和间接改善神经内分泌异常的作用

15、交感N活性 迷走N活性 直接间接（反射性）窦弓压力感受器敏感度的变化意义：意义：负性频率负性频率心动周期心动周期舒张期舒张期心室充盈好，心室充盈好，心搏心搏量量 ；冠；冠A A血液灌注时间血液灌注时间 心肌自身供血心肌自身供血；心肌获充分；心肌获充分休息休息心功能改善心功能改善;心脏作功心脏作功，耗耗O O2 2(3)(3)对心肌电生理特性的影响l窦房结自律性窦房结自律性l房室传导房室传导l心房心房ERPERPl浦肯野纤维自律性，浦肯野纤维自律性，ERPERP 1.1.对心脏的作用对心脏的作用迷走神经迷走神经活性活性 K K+外流外流最大舒张电最大舒张电位位自律性自律性 CaCa2+2+内流内

16、流0 0相上升相上升最大速率与幅度最大速率与幅度 K K+外流外流 ERPERP （治治疗房朴时转为房颤的原因）疗房朴时转为房颤的原因）细胞内细胞内K K+最大舒张电位最大舒张电位（少（少负）负）自律性自律性；除极速率除极速率ERPERP（地高辛中毒时（地高辛中毒时室性心动过速或室颤的机制）室性心动过速或室颤的机制）抑制抑制NaNa+-K-K+-ATP-ATP酶酶地高辛地高辛电生理电生理 特性特性窦房结心房房室结浦肯野纤维自律性自律性传导性传导性ERPERP地高辛对心肌电生理的作用地高辛对心肌电生理的作用(4)(4)地高辛对心电图的影响地高辛对心电图的影响l治疗量治疗量最早最早T T波压低波压

17、低，甚至倒置，甚至倒置；S-TS-T段段呈鱼钩状，与呈鱼钩状，与AP 2AP 2相缩短有关。相缩短有关。P-RP-R间期延长间期延长，说明房室传导，说明房室传导Q-TQ-T间期缩短间期缩短，反映浦肯野纤维和，反映浦肯野纤维和心室心室APDAPD缩短。缩短。P-PP-P间期延长间期延长，说明心率减慢，说明心率减慢.l中毒量中毒量：可引起各种心律失常：可引起各种心律失常2.2.对神经系统及神经内分泌的作用对神经系统及神经内分泌的作用(1)(1)对神经系统作用对神经系统作用治疗量：治疗量：直接直接/反射性抑制交感神经活性；反射性抑制交感神经活性；长期应用降低循环长期应用降低循环NANA，抑制交感活性

18、，抑制交感活性，改善预后改善预后中毒量：中毒量：增强交感活性增强交感活性（通过中枢和外周作用），（通过中枢和外周作用），有助于心律失常发生。有助于心律失常发生。(2)(2)神经内分泌作用神经内分泌作用 减低肾素活性减低肾素活性 抑制抑制RAASRAAS3.3.对血管及肾脏的作用对血管及肾脏的作用(1)(1)血管作用：血管作用：收缩血管平滑肌收缩血管平滑肌外周阻力外周阻力局部血流局部血流；CHFCHF时，强心苷直接时，强心苷直接/间接抑间接抑制交感其缩血管效应制交感其缩血管效应局部血流局部血流(2)(2)肾脏作用：肾脏作用：心输出量心输出量肾血流肾血流间接间接利尿；利尿；抑制肾小管细胞抑制肾小管

19、细胞NaNa+-K-K+-ATP-ATP酶，减少对酶，减少对NaNa+再吸收再吸收直接直接利尿利尿。【临床应用临床应用】一、治疗一、治疗CHF：各型各型药理学基础：药理学基础：（1 1）加强心肌收缩性，增加）加强心肌收缩性，增加COCO COCO缓解缓解CHFCHF时时A A供血不足症状供血不足症状 COCO肾血流肾血流尿量尿量水钠潴留水钠潴留血容量血容量缓解缓解V V淤血症状淤血症状 COCO收缩末期心室残血量收缩末期心室残血量心室舒张心室舒张末期压力和容积末期压力和容积回心血量回心血量缓解全身缓解全身V V淤血症状淤血症状（2 2）心肌耗氧量，改善心脏泵血功能心肌耗氧量，改善心脏泵血功能强

20、心苷强心苷心肌收缩力心肌收缩力心输出量心输出量静脉淤血静脉淤血 肺循环淤血肺循环淤血（左心功能不全）（左心功能不全）咳嗽、咯血、咳嗽、咯血、呼吸困难呼吸困难体循环淤血体循环淤血（右心功能不全）（右心功能不全）颈颈V怒张、肝脾肿大、腹水、水肿怒张、肝脾肿大、腹水、水肿胃肠道淤血胃肠道淤血:恶心、呕吐、厌食、腹泻等恶心、呕吐、厌食、腹泻等肾血流量肾血流量血容量血容量 心脏排空心脏排空 静脉压静脉压 水纳潴留水纳潴留 醛固酮醛固酮强心苷强心苷强心苷对不同病因引起的强心苷对不同病因引起的CHFCHF疗效有差异疗效有差异1.1.有房颤有房颤伴伴心室率快心室率快：疗效最好疗效最好2.2.继发于继发于高血压

21、高血压,瓣膜病，先心：瓣膜病，先心：疗效良好疗效良好 3.3.继发于甲亢，严重贫血，继发于甲亢，严重贫血，vitBvitB1 1缺乏：缺乏：疗效较差疗效较差4.4.继发于继发于肺源性心脏病肺源性心脏病,心肌炎风湿活动期，心肌炎风湿活动期，效差效差5.5.伴伴有有机机械械性性阻阻塞塞:(:(缩缩窄窄性性心心包包炎炎,高高度度二二尖尖瓣瓣狭狭窄窄，心包积液）心包积液）几乎无效几乎无效。【临床应用临床应用】强心苷强心苷 二、心律失常：二、心律失常：1.1.心房纤颤心房纤颤：350-600次/分（f波）强强心心苷苷迷迷走走兴兴奋奋房房室室传传导导房房室室结结隐隐匿匿性性传导传导心室率心室率 2.2.心

22、房扑动心房扑动：240-430次/分（F波）强心苷强心苷心房心房ERPERP扑动变颤动扑动变颤动心室率心室率 3.3.阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速：（现已少用)强心苷强心苷【临床应用临床应用】房扑房扑房颤房颤fff不良反应与注意事项不良反应与注意事项1.1.胃肠道反应胃肠道反应：注意与：注意与CHFCHF未控制症状相区别未控制症状相区别2.CNS2.CNS：眩晕、头痛、疲倦、失眠眩晕、头痛、疲倦、失眠 ；视觉障碍视觉障碍（黄（黄视、绿视、复视等，视、绿视、复视等，停药指征停药指征）3.3.心脏反应心脏反应：各种心律失常，：各种心律失常，危险！危险！快速型心律失常：快速型心律失常：室

23、早室早、二联律二联律 (33%),(33%),室性心室性心动过速甚至室颤。与胞动过速甚至室颤。与胞内失内失K K+有关。有关。过缓性心律失常：过缓性心律失常：窦性心动过缓窦性心动过缓(60bpm)(3ng/ml,3ng/ml,洋地黄毒甙洋地黄毒甙45ng/ml45ng/ml-停药；停药；3.3.明确中毒症状，停药指征明确中毒症状，停药指征;（心电图监测）（心电图监测）？4.4.注意药物相互作用注意药物相互作用：奎奎尼尼丁丁：90%患者血药浓度提高一倍合用时减少地高辛用量 30-50%。排钾利尿药排钾利尿药：低血钾 加重毒性，注意补钾；钙钙阻阻滞滞剂剂：维拉帕米抑制地高辛经肾小管分泌减量50%；

24、肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂：消胆胺类树脂-吸附剂-血药浓度。【中毒预防措施中毒预防措施】中毒救治中毒救治停药！停药！补钾补钾：快速型心律失常快速型心律失常。与强心苷竞。与强心苷竞争争NaNa+-K-K+-ATP-ATP酶，减少强心苷与酶结合；酶，减少强心苷与酶结合；苯妥英钠苯妥英钠：强心苷引起的室性心动过速强心苷引起的室性心动过速。使与强心苷结合的使与强心苷结合的NaNa+-K-K+-ATP-ATP酶解离下来，恢复酶解离下来，恢复酶活性；酶活性；/抑制迟后除极抑制迟后除极 利多卡因利多卡因：室性心动过速和室颤室性心动过速和室颤；阿托品阿托品：房室传导阻滞、窦性心动过缓房室传导阻滞、窦性心动过缓；

25、地高辛抗体地高辛抗体FabFab片段片段：极严重中毒。极严重中毒。抗体抗体FabFab每每80mg80mg能拮抗能拮抗1mg1mg地高辛，地高辛，20min20min起效，起效，80 min80 min效效应达高峰应达高峰给药方给药方法法l经典给药法：经典给药法：短时间内达全效量后再用维持量短时间内达全效量后再用维持量 第一步：全效量第一步：全效量 缓给法缓给法 2 2 3 3天达全效量天达全效量 地高辛地高辛 速给法速给法 2424小时达全效量小时达全效量 第二步：维持量第二步：维持量 l每日维持量法每日维持量法：目前倾向于目前倾向于小剂量化小剂量化，一般采用无负，一般采用无负荷荷量量(no

26、-loading doseno-loading dose)的维持量法，可减少中毒发生率的维持量法，可减少中毒发生率.地高辛每日地高辛每日0.25mg0.25mg（0.125-0.375mg0.125-0.375mg），），经经6-7d6-7d达到达到CssCss。第六节血管扩张药第六节血管扩张药【抗抗CHFCHF机制机制】扩张扩张V V回心血量回心血量心脏前负荷心脏前负荷肺楔压肺楔压 、左室舒张末压、左室舒张末压肺淤血肺淤血；（用于肺压（用于肺压明显升高，肺淤血明显者）明显升高，肺淤血明显者）扩张小扩张小A A外周阻力外周阻力后负荷后负荷COCOA A供供血血(用于用于COCO明显减少而外周阻

27、力升高者）明显减少而外周阻力升高者）硝酸甘油硝酸甘油：主要扩：主要扩V V。肼屈嗪肼屈嗪：主要扩：主要扩A A。硝普钠硝普钠：扩：扩A A、V V。哌唑嗪哌唑嗪：扩：扩A A、V V。血管扩张药血管扩张药 特点：特点：（1 1）易产生耐受性，作用短，长期疗效不佳）易产生耐受性，作用短，长期疗效不佳（2 2）不良反应多：反射性心率加快，体位性）不良反应多：反射性心率加快，体位性低血压，水钠潴留等；低血压，水钠潴留等；（3 3）主要用于对正性肌力药物，利尿药无效）主要用于对正性肌力药物，利尿药无效的顽固性心衰病人。的顽固性心衰病人。第七节第七节 非症性肌力药非症性肌力药（一）儿茶酚胺类（一）儿茶酚

28、胺类 受体激动药受体激动药多巴酚丁胺多巴酚丁胺 主要用于对强心苷反应不佳的严重左室功能主要用于对强心苷反应不佳的严重左室功能不全和心肌梗死后心功能不全者，但血压不全和心肌梗死后心功能不全者，但血压明显下降者不宜使用明显下降者不宜使用（二）磷酸二酯酶抑制药（二）磷酸二酯酶抑制药 抑制磷酸二酯抑制磷酸二酯(PDE)cAMP正正性肌力和扩血管性肌力和扩血管外周阻力外周阻力心输出量心输出量。用于心衰短时间的支持疗法，尤其对强心苷、用于心衰短时间的支持疗法，尤其对强心苷、利尿药、扩血管药反应差者。利尿药、扩血管药反应差者。长期应用可增加死亡率，缩短生存时间。长期应用可增加死亡率，缩短生存时间。氨立农氨立

29、农(amrinone)、米力农米力农(milrinone)第八节第八节 钙通道阻滞药（钙通道阻滞药（CCBCCB）l短效短效CCBCCB如硝苯地平等可使如硝苯地平等可使CHFCHF恶化，增加恶化，增加CHFCHF者的病死率，不适于者的病死率，不适于CHFCHF治疗治疗l长效长效CCBCCB如氨氯地平等作用出现缓慢而持久，如氨氯地平等作用出现缓慢而持久，在治疗在治疗CHFCHF时不伴有不利的神经激素方面作用，时不伴有不利的神经激素方面作用，且可逆转心肌肥厚。此外，该药还有抗动脉且可逆转心肌肥厚。此外，该药还有抗动脉粥样硬化、抗粥样硬化、抗TNF-TNF-及及ILIL等作用。等作用。思考题思考题1.治疗治疗CHF的药物有哪几类？主要代表药？的药物有哪几类？主要代表药？2.简述强心苷正性肌力作用的机理。简述强心苷正性肌力作用的机理。3.试述强心苷治疗房颤、房扑的电生理学基础？试述强心苷治疗房颤、房扑的电生理学基础？4.如何防治强心苷中毒？如何防治强心苷中毒？5.试述强心苷的药理作用？试述强心苷的药理作用？6.ACEI治疗心衰的机制如何？治疗心衰的机制如何？Thank you!Thank you!