恶性肿瘤的合理用药 .ppt

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1、第第7章章 第一部分第一部分 恶性肿瘤概述恶性肿瘤概述231、良性肿瘤：、良性肿瘤：因其分化较成熟，生长缓慢，停留于因其分化较成熟，生长缓慢，停留于局部，不浸润，不转移，故一般对机局部，不浸润，不转移，故一般对机体的影响相对较小，主要表现为局部体的影响相对较小，主要表现为局部压迫和阻塞症状。其影响的发生主要压迫和阻塞症状。其影响的发生主要与其发生部位和继发变化有关：与其发生部位和继发变化有关：1）体表良性瘤除少数可发生的局部症状）体表良性瘤除少数可发生的局部症状外，一般对机体无重要影响；外，一般对机体无重要影响；42 2）若发生在腔道或重要器官，也可引）若发生在腔道或重要器官，也可引起较为严重

2、的后果：起较为严重的后果：n如消化道良性肿瘤（如突入肠腔的平滑如消化道良性肿瘤（如突入肠腔的平滑肌瘤），有时引起肠梗阻或肠套叠；肌瘤），有时引起肠梗阻或肠套叠；n颅内的良性瘤（如脑膜瘤、星形胶质细颅内的良性瘤（如脑膜瘤、星形胶质细胞瘤）可压迫脑组织阻塞脑室系统而引胞瘤）可压迫脑组织阻塞脑室系统而引起颅内压升高和相应的神经系统症状。起颅内压升高和相应的神经系统症状。53 3）良性肿瘤发生继发性改变，亦可对机体）良性肿瘤发生继发性改变，亦可对机体带来影响：带来影响：n肠的腺瘤性息肉、膀胱的乳头状瘤等表肠的腺瘤性息肉、膀胱的乳头状瘤等表面可发生溃疡而引起出血和感染。面可发生溃疡而引起出血和感染。4

3、4）内分泌腺良性肿瘤常产生全身影响：）内分泌腺良性肿瘤常产生全身影响：n垂体前叶的嗜酸性腺瘤可引起巨人症或垂体前叶的嗜酸性腺瘤可引起巨人症或肢端肥大症；肢端肥大症；n胰岛细胞瘤，分泌过多胰岛素引起低血胰岛细胞瘤，分泌过多胰岛素引起低血糖等。糖等。62 2、恶性肿瘤、恶性肿瘤 恶性肿瘤由于分泌不成熟、生长较快，浸恶性肿瘤由于分泌不成熟、生长较快，浸润破坏器官的结构和功能，并可发生转移，润破坏器官的结构和功能，并可发生转移，因而对机体影响严重。除引起相似的局部因而对机体影响严重。除引起相似的局部压迫和阻塞症状外：压迫和阻塞症状外：n发生于消化道者，易并发溃疡、出血、甚至穿孔，发生于消化道者，易并发

4、溃疡、出血、甚至穿孔，导致腹膜炎；导致腹膜炎；n有时肿瘤产物或合并感染可引起发热；有时肿瘤产物或合并感染可引起发热；n浸润、压迫神经还可引起顽固性疼痛等症状；浸润、压迫神经还可引起顽固性疼痛等症状；n晚期患者，往往发生恶病质，可致死亡。晚期患者，往往发生恶病质，可致死亡。7 指机体严重消瘦、无力、贫血和全身衰竭的状指机体严重消瘦、无力、贫血和全身衰竭的状态。其发生机制尚未完全阐明，可能：态。其发生机制尚未完全阐明，可能：n由于缺乏食欲，进食减少、出血、感染、发热由于缺乏食欲，进食减少、出血、感染、发热或肿瘤组织坏死产生的毒物等引起机体代谢紊或肿瘤组织坏死产生的毒物等引起机体代谢紊乱所致；乱所致

5、；n恶性肿瘤迅速生长，消耗大量营养物质；恶性肿瘤迅速生长，消耗大量营养物质；n晚期癌症的疼痛，影响患者进食及睡眠等；晚期癌症的疼痛，影响患者进食及睡眠等；n巨噬细胞产生的巨噬细胞产生的TNF，可降低食欲和增加分解，可降低食欲和增加分解代谢，也与恶病质的发生有关。代谢，也与恶病质的发生有关。8增殖失控增殖失控侵略性生长侵略性生长转移转移9恶性肿瘤分类：三种细胞恶性肿瘤分类：三种细胞分裂增殖的细胞（大部分药物作用对分裂增殖的细胞（大部分药物作用对象）象）n增殖细胞群增殖细胞群n生长比率生长比率处于处于G0期的细胞：复发根源期的细胞：复发根源无分裂增殖能力的细胞：无害无分裂增殖能力的细胞：无害10增

6、殖细胞群：按指数进行分裂增殖的细胞群。增殖细胞群：按指数进行分裂增殖的细胞群。生长比率生长比率growth fraction：GF，处于按指数，处于按指数进行分裂增殖的细胞，占肿瘤全部细胞群中进行分裂增殖的细胞，占肿瘤全部细胞群中的比率。的比率。GF值越大，对药物的反应越敏感。值越大，对药物的反应越敏感。一般早期肿瘤一般早期肿瘤F值大。值大。大部分药是作用抗增殖药，也将影响快速分大部分药是作用抗增殖药，也将影响快速分裂的正常细胞，如骨髓、损伤修复系统，抑裂的正常细胞，如骨髓、损伤修复系统，抑制生长，导致不育，脱发，或致畸。制生长，导致不育，脱发，或致畸。11DNA synthesisSynth

7、esis of components for MitosisMitosisSynthesis of components for DNA synthesisCells in this phase are not dividing but can re-enter the cell cycleThe cell cycle121)1)外源性因素外源性因素:v来自外界环境，包括化学因素、物理因来自外界环境，包括化学因素、物理因素、致瘤性病毒、霉菌因素等；素、致瘤性病毒、霉菌因素等；2)2)内源性因素内源性因素:v包括机体的免疫状态、遗传素质、激素包括机体的免疫状态、遗传素质、激素水平以及水平以及DN

8、ADNA损伤修复能力等。损伤修复能力等。13恶性肿瘤发病机制涉及到多种因恶性肿瘤发病机制涉及到多种因素多个步骤的病理过程，与一般的素多个步骤的病理过程，与一般的感染性疾病不同；感染性疾病不同；肿瘤的恶性表型是多种因素相互作肿瘤的恶性表型是多种因素相互作用导致正常细胞恶变的结果。用导致正常细胞恶变的结果。14目前恶性肿瘤尚无满意的防治措施，其治目前恶性肿瘤尚无满意的防治措施，其治疗仍为手术切除、放射治疗和化学治疗等疗仍为手术切除、放射治疗和化学治疗等方法相结合的综合治疗方法相结合的综合治疗;手术切除和放射治疗都是属于局部治疗措手术切除和放射治疗都是属于局部治疗措施，目的在于清除或摧毁恶性肿瘤病灶

9、施，目的在于清除或摧毁恶性肿瘤病灶;药物治疗是主要的系统治疗方法药物治疗是主要的系统治疗方法.第二部分第二部分 恶性肿瘤的治疗恶性肿瘤的治疗15根据各期肿瘤细胞对药物的敏感性不同，根据各期肿瘤细胞对药物的敏感性不同，将抗肿瘤药物分为两大类：将抗肿瘤药物分为两大类：q周期非特异性药物（周期非特异性药物（cell cycle non-specific drugs）;q周期特异性药物（周期特异性药物（cell cycle specific drugs）.16直接破坏直接破坏DNADNA结构以及影响其复制或转录结构以及影响其复制或转录功能的药物，如烷化剂、抗生素及铂类配功能的药物，如烷化剂、抗生素及铂

10、类配合物合物,能杀灭各时相的细胞，甚至包括能杀灭各时相的细胞，甚至包括G G0 0期期细胞；细胞；对恶性肿瘤细胞的作用较强，能迅速杀死对恶性肿瘤细胞的作用较强，能迅速杀死肿瘤细胞；肿瘤细胞；量效曲线接近直线量效曲线接近直线,在机体能耐受的毒性在机体能耐受的毒性限度内，杀伤力随剂量增加而成倍增加。限度内，杀伤力随剂量增加而成倍增加。17仅对某些时相敏感、对仅对某些时相敏感、对G0期细胞不敏感的期细胞不敏感的药。如作用于药。如作用于S期的抗代谢药、作用于期的抗代谢药、作用于M期的长春碱类药等。期的长春碱类药等。对肿瘤细胞的作用较弱，需一定时间才能对肿瘤细胞的作用较弱，需一定时间才能发挥杀伤作用。发

11、挥杀伤作用。量效量效曲线是渐进线：在小剂量时类似于直曲线是渐进线：在小剂量时类似于直线，达一定剂量后效应不再增加。线，达一定剂量后效应不再增加。1819一、干扰核酸代谢的药物：一、干扰核酸代谢的药物：S期期n抗叶酸类：抗叶酸类：甲氨喋呤甲氨喋呤；n抗嘌呤类：抗嘌呤类：6-MP；n抗嘧啶类：抗嘧啶类：5-FU；n核苷酸还原酶抑制剂：核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲羟基脲；n DNA多聚酶抑制剂：多聚酶抑制剂：阿糖胞苷阿糖胞苷；20q作用特点作用特点（氨甲蝶呤）氨甲蝶呤）：化学结构与叶酸相似，抑制二氢叶酸还原化学结构与叶酸相似，抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。酶，使二氢叶酸不能还原为四

12、氢叶酸。细胞周期主要作用于细胞周期主要作用于S期。期。不易通过血脑屏障；血药浓度与骨髓毒性不易通过血脑屏障；血药浓度与骨髓毒性密切相关，可据其监测毒性。密切相关，可据其监测毒性。21急性白血病：急性白血病：0.1mg/kg/d，po、im或或iv;绒癌、恶性葡萄胎：绒癌、恶性葡萄胎：10-30mg/d5d，po或或im;头颈部肿瘤：头颈部肿瘤：3-15g/m2,iv，q6h3d;骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌等。卵巢癌等。q临床应用：临床应用：22是腺嘌呤是腺嘌呤6位上的位上的-NH2被被-SH所取代的所取代的衍生物，抗嘌呤药衍生物，抗嘌呤药:在体内

13、次黄嘌呤鸟苷酸转移酶作用下在体内次黄嘌呤鸟苷酸转移酶作用下转变为硫代肌苷酸，阻止肌苷酸转变为转变为硫代肌苷酸，阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA合成。合成。对对S期有效。期有效。23对儿童急淋白血病疗效好，因起效慢，对儿童急淋白血病疗效好，因起效慢，多作维持用药多作维持用药;大剂量用于治疗绒毛膜上皮癌有一定疗大剂量用于治疗绒毛膜上皮癌有一定疗效。效。不良反应多见胃肠道反应和骨髓抑制；不良反应多见胃肠道反应和骨髓抑制；少数病人可出现黄疸和肝功能障碍。少数病人可出现黄疸和肝功能障碍。24q药理作用：药理作用：S期期在细胞内转化为在细胞内转化为

14、 5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸氟尿嘧啶脱氧核苷酸，抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用，阻止脱氧抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用，阻止脱氧尿苷酸甲基化生成脱氧胸苷酸，从而影响尿苷酸甲基化生成脱氧胸苷酸，从而影响DNA合成，造成细胞死亡；合成，造成细胞死亡；转化为转化为5-氟尿嘧啶核苷后，也能掺入氟尿嘧啶核苷后，也能掺入RNA，干扰蛋白质合成，对其它各期也有抑制。，干扰蛋白质合成，对其它各期也有抑制。25q应用及不良反应：应用及不良反应：对多种肿瘤有效，特别是对消化道和乳腺对多种肿瘤有效，特别是对消化道和乳腺癌疗效较好；对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜癌疗效较好；对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。上皮癌、膀胱癌

15、等也有效。不良反应主要为胃肠道反应，重者血性下不良反应主要为胃肠道反应，重者血性下泻而死。骨髓抑制、脱发、共济失调等。泻而死。骨髓抑制、脱发、共济失调等。因刺激性可致静脉炎或动脉内膜炎。因刺激性可致静脉炎或动脉内膜炎。26抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成。的合成。它能选择性地作用于它能选择性地作用于S期细胞。期细胞。对慢性粒细胞白血病有确效，也可用于对慢性粒细胞白血病有确效，也可用于其急变其急变;对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用。对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用。27常作为同步化疗药物以提高肿瘤常作为同步化

16、疗药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。对化疗或放疗的敏感性。不良反应主要为骨髓抑制。也可不良反应主要为骨髓抑制。也可有胃肠道反应。可致畸胎，孕妇有胃肠道反应。可致畸胎，孕妇忌用。肾功能不良者慎用。忌用。肾功能不良者慎用。28抑制抑制DNA多聚酶，阻止多聚酶，阻止DNA合合成；或掺入成；或掺入DNA中，干扰复制；中，干扰复制；还可掺入还可掺入RNA中，干扰其功能中，干扰其功能作用于作用于S期，还可延缓期，还可延缓G1期细胞期细胞进入进入S期。期。29主要在肝中被胞苷酸脱氨酶催化为无活主要在肝中被胞苷酸脱氨酶催化为无活性的阿糖尿苷，迅速由尿排出。性的阿糖尿苷，迅速由尿排出。治疗成人急性粒细胞或单核

17、细胞白血病。治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病。对实体瘤单独应用疗效不满意。对实体瘤单独应用疗效不满意。不良反应：骨髓抑制、胃肠道反应不良反应：骨髓抑制、胃肠道反应30几种药物阻断几种药物阻断DNA合成作用环节合成作用环节31二、直接影响和破坏二、直接影响和破坏DNA结构和功能结构和功能的药物的药物n烷化剂：氮芥；环磷酰胺；噻替哌；白消安；n顺铂n抗生素类：丝裂霉素；博来霉素；n喜树碱类：32q药理作用：药理作用：体外无活性，在体内经肝氧化、裂环生成体外无活性，在体内经肝氧化、裂环生成醛磷酰胺醛磷酰胺；在肿瘤细胞内分解出有强效的在肿瘤细胞内分解出有强效的磷酰胺氮芥，才与磷酰胺氮芥，才与DNA发

18、生烷化，形成交发生烷化，形成交叉联结，抑制肿瘤细胞的生长繁殖；叉联结，抑制肿瘤细胞的生长繁殖；还有免疫抑制作用。还有免疫抑制作用。属于周期非特异性药物。属于周期非特异性药物。33q药动学特点：药动学特点：po好，好，1h后血药达峰浓度，后血药达峰浓度，1731%的药物以原形由粪排出。的药物以原形由粪排出。30%以活性型由尿排出，对肾和膀胱以活性型由尿排出，对肾和膀胱有刺激性。有刺激性。Iv,68mg/kg后，血浆后，血浆t1/2约为约为6.5h。34 临床应用：临床应用：对恶性淋巴瘤疗效显著。对恶性淋巴瘤疗效显著。对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、肺癌、卵

19、巢癌、乳腺癌、多发性骨髓肺癌、卵巢癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤和神经母细胞瘤等有一定疗效。瘤和神经母细胞瘤等有一定疗效。35与与DNA双链上的碱基形成交叉联结，抑制双链上的碱基形成交叉联结，抑制DNA功能功能;为周期非特异性药物。为周期非特异性药物。对睾丸肿瘤对睾丸肿瘤,与与BLM及长春碱联合可根治及长春碱联合可根治;对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。等也有效。主要不良反应有肾毒，恶心、呕吐。听力减主要不良反应有肾毒，恶心、呕吐。听力减退及神经症状。退及神经症状。36能与能与DNA的双链交叉联结，可抑制的双链交叉联结，可抑制DNA复制，也能使部分

20、复制，也能使部分DNA断裂断裂;属周期非特属周期非特异性药物。异性药物。可用于胃、肺、乳癌、慢性粒细胞白血可用于胃、肺、乳癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等。病、恶性淋巴瘤等。不良反应：骨髓抑制、消化道反应。不良反应：骨髓抑制、消化道反应。37与铜或铁离子络合，使氧分子转成自由与铜或铁离子络合，使氧分子转成自由基，使基，使DNA单链断裂单链断裂，阻止，阻止DNA复制，复制，干扰细胞分裂繁殖；属周期非特异性药；干扰细胞分裂繁殖；属周期非特异性药；主要用于鳞状上皮癌（头、颈、口腔、主要用于鳞状上皮癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等）；与顺铂食管、阴茎、外阴、宫颈等）；与顺铂及长春碱合用治疗

21、睾丸癌，可达根治效及长春碱合用治疗睾丸癌，可达根治效果。也用于淋巴瘤的联合治疗。果。也用于淋巴瘤的联合治疗。38喜树碱和羟喜树碱。喜树碱和羟喜树碱。是从珙桐科乔木喜树的根皮、果实提取的是从珙桐科乔木喜树的根皮、果实提取的生物碱。两药能干扰生物碱。两药能干扰DNA拓扑异构酶拓扑异构酶，破坏，破坏DNA结构，并抑制结构，并抑制DNA的合成。的合成。为周期特异性药物，主要作用于为周期特异性药物，主要作用于S期，并期，并延缓延缓G2期向期向M期转变。期转变。39喜树碱用于治疗胃癌、肠癌、绒毛膜喜树碱用于治疗胃癌、肠癌、绒毛膜上皮癌和急、慢性粒细胞白血病等；上皮癌和急、慢性粒细胞白血病等；羟喜树碱用于原

22、发性肝癌、头颈部癌羟喜树碱用于原发性肝癌、头颈部癌和白血病等。和白血病等。不良反应主要有胃肠道反应、骨髓抑不良反应主要有胃肠道反应、骨髓抑制和血尿制和血尿，少数有脱发。羟喜树碱不，少数有脱发。羟喜树碱不良反应较轻。良反应较轻。40三、抑制蛋白质合成的药物三、抑制蛋白质合成的药物干扰氨基酸供应的药：干扰氨基酸供应的药：L-门冬酰胺酶门冬酰胺酶；干扰核蛋白体功能的药：干扰核蛋白体功能的药：三尖杉酯碱三尖杉酯碱；影响转录的药：影响转录的药：阿霉素等阿霉素等41L-门冬酰胺是重要氨基酸，某些肿瘤细门冬酰胺是重要氨基酸，某些肿瘤细胞不能自行合成，需从细胞外摄取。胞不能自行合成，需从细胞外摄取。L-门冬酰

23、胺酶可将血清门冬酰胺水解而门冬酰胺酶可将血清门冬酰胺水解而使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应，生长受使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应，生长受抑。抑。正常细胞能合成门冬酰胺，受影响较少。正常细胞能合成门冬酰胺，受影响较少。42主要用于急性淋巴细胞白血病。主要用于急性淋巴细胞白血病。常见的不良反应有胃肠道反应及常见的不良反应有胃肠道反应及精神症状。也可引起血浆蛋白低精神症状。也可引起血浆蛋白低下及出血。偶见过敏反应，应作下及出血。偶见过敏反应，应作皮试。皮试。43从三尖杉属植物的枝、叶和树皮中提从三尖杉属植物的枝、叶和树皮中提取而得。取而得。其作用机制是抑制蛋白质合成的起步其作用机制是抑制蛋白质合成的起步阶段，

24、并使核蛋白体分解，释出新生阶段，并使核蛋白体分解，释出新生肽链，但对肽链，但对mRNA或或tRNA与核蛋白与核蛋白体的结合并无阻抑作用。体的结合并无阻抑作用。44对急性粒细胞白血病疗效较好，对对急性粒细胞白血病疗效较好，对急性单核细胞白血病也有效。只作急性单核细胞白血病也有效。只作缓慢静脉滴注用。缓慢静脉滴注用。不良反应有白细胞减少及胃肠道反不良反应有白细胞减少及胃肠道反应，也有心率加快、心肌缺血等。应，也有心率加快、心肌缺血等。45能嵌入能嵌入DNA碱基对之间，阻止转录过碱基对之间，阻止转录过程，抑制程，抑制RNA合成，也阻止合成，也阻止DNA复制。复制。属周期非特异性药物。属周期非特异性药

25、物。抗瘤谱广，疗效高，可用于多种肿瘤抗瘤谱广，疗效高，可用于多种肿瘤的联合化疗，如淋巴瘤、乳癌、卵巢的联合化疗，如淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、胃癌类。癌、胃癌类。46不良反应有骨髓抑制及口腔炎，尤应注不良反应有骨髓抑制及口腔炎，尤应注意其心脏毒性：早期心律失常；积累意其心脏毒性：早期心律失常；积累量大心肌损害或心力衰竭。量大心肌损害或心力衰竭。按体表面按体表面积积一次一次60609090mg/mmg/m2 2，联联合化合化疗疗时时，每次，每次50506060mg/mmg/m2 2静脉注射。静脉注射。应将总量限制在应将总量限制在550800mg/m2以下。以下。47四、影响微管蛋白质装配四、影响微管蛋

26、白质装配和纺锤丝形成的药物：和纺锤丝形成的药物：长春碱类长春碱类；鬼臼毒素类鬼臼毒素类48长春碱（长春碱（VLB）及长春新碱（）及长春新碱（VCR）,为夹为夹竹桃科长春花所含生物碱。竹桃科长春花所含生物碱。作用于作用于M期，作用机制在于药与纺锤丝微期，作用机制在于药与纺锤丝微管蛋白结合，使其变性，影响微管装配和管蛋白结合，使其变性，影响微管装配和纺锤丝形成，使细胞有丝分裂停止于中期。纺锤丝形成，使细胞有丝分裂停止于中期。VLB抑制作用较抑制作用较VCR强，但后者不可逆。强，但后者不可逆。49VLB主要用于急性白血病、何杰金病及绒主要用于急性白血病、何杰金病及绒毛膜上皮癌。毛膜上皮癌。VCR对小

27、儿急性淋巴细胞白血病疗效较对小儿急性淋巴细胞白血病疗效较好，起效较快，常与强的松合用作诱导缓好，起效较快，常与强的松合用作诱导缓解药。对淋巴瘤类也有效，并常与其他类解药。对淋巴瘤类也有效，并常与其他类型抗癌药合用于多种癌瘤的治疗。型抗癌药合用于多种癌瘤的治疗。50VLB可引起骨髓抑制、白细胞及血小板可引起骨髓抑制、白细胞及血小板减少。也有脱发、恶心等。偶有外周神减少。也有脱发、恶心等。偶有外周神经症状。经症状。iv因刺激导致血栓性静脉炎。因刺激导致血栓性静脉炎。VCR对骨髓抑制不明显，主要引起神经对骨髓抑制不明显，主要引起神经症状，表现为指、趾麻木、腱反射迟钝症状，表现为指、趾麻木、腱反射迟钝

28、或消失、外周神经炎等。或消失、外周神经炎等。51鬼臼毒素是植物西藏鬼臼的有效成分，鬼臼毒素是植物西藏鬼臼的有效成分，经改造半合成又得依托泊甙（鬼臼乙经改造半合成又得依托泊甙（鬼臼乙叉甙，足草乙甙叉甙，足草乙甙,VP-16）。）。鬼臼毒素能与微管蛋白相结合而破坏鬼臼毒素能与微管蛋白相结合而破坏纺锤丝的形成。但纺锤丝的形成。但VP-16则不同，它则不同，它能干扰能干扰DNA拓朴异构酶，阻止拓朴异构酶，阻止DNA复复制。制。52VP-16单用虽也有效，但临床上常与单用虽也有效，但临床上常与顺铂联合用于治疗肺癌及睾丸肿瘤，顺铂联合用于治疗肺癌及睾丸肿瘤，有良好效果。同类药鬼臼噻吩甙有良好效果。同类药鬼

29、臼噻吩甙（VM-26）治疗脑瘤有效。）治疗脑瘤有效。不良反应有骨髓抑制及胃肠道反应。不良反应有骨髓抑制及胃肠道反应。53嘌呤合成嘧啶合成核糖核苷酸脱氧核糖核苷酸DNARNAtRNA,mRNA,rRNA蛋白质酶微管6-MP：抑制嘌呤合成；抑制核苷酸转化MTX:抑制嘌呤合成；抑制dTMP合成Ara-C：抑制DNA多聚酶；抑制RNA功能门冬酰胺酶：门冬酰胺脱氨基；抑制蛋白质合成5-FU：抑制dTMP合成博来霉素：破坏DNA，阻止修复烷化剂、丝裂霉素、顺铂：与DNA交叉联结长春碱：抑制微管的功能放线菌素-D：插入DNA；抑制RNA合成阿霉素、依托泊苷：抑制DNA拓朴酶II；抑制RNA合成54目前，化疗

30、药的应用使恶性肿瘤患者的目前，化疗药的应用使恶性肿瘤患者的生活质量得到了明显提高，延缓或减少生活质量得到了明显提高，延缓或减少了死亡，但仍存在选择性差及不良反应了死亡，但仍存在选择性差及不良反应多而严重、耐药性等缺点。多而严重、耐药性等缺点。近年，在分子、细胞生物学指导下采用近年，在分子、细胞生物学指导下采用联合用药方法，恶性肿瘤治疗取得了显联合用药方法，恶性肿瘤治疗取得了显著的提高。著的提高。五、肿瘤生物治疗五、肿瘤生物治疗55增强机体抗肿瘤免疫；增强机体抗肿瘤免疫；诱导肿瘤细胞凋亡；诱导肿瘤细胞凋亡；抑制肿瘤血管的形成；抑制肿瘤血管的形成；提高宿主对肿瘤常规治疗的提高宿主对肿瘤常规治疗的耐

31、受力或加速损伤的恢复。耐受力或加速损伤的恢复。56以单抗介导的靶向性抗肿瘤药物正成为以单抗介导的靶向性抗肿瘤药物正成为肿瘤生物治疗产业化开发的热点。肿瘤生物治疗产业化开发的热点。1997年美国上市的利妥昔单抗为重组嵌年美国上市的利妥昔单抗为重组嵌合抗合抗CD20单克隆抗体，用于治疗淋巴瘤，单克隆抗体，用于治疗淋巴瘤，标志着单抗已进入临床应用阶段。标志着单抗已进入临床应用阶段。5758上市产品：上市产品：黑色素疫苗（黑色素疫苗（Corixa公司）；公司）；临床临床期：期：IMCBEC2（Imclone公司），公司），用于肺癌；用于肺癌；临床临床期：期：vHER/Neu基因蛋白疫苗（基因蛋白疫苗（

32、Corixa公司）用于乳公司）用于乳腺癌（腺癌（2003年年6月）；月）；v质粒质粒DNA疫苗（疫苗（Corixa公司），用于肺癌。公司），用于肺癌。59生存素是近年新发现的凋亡蛋白抑制因子；生存素是近年新发现的凋亡蛋白抑制因子；阻断生存素的活化，可导致肿瘤细胞的凋亡。阻断生存素的活化，可导致肿瘤细胞的凋亡。2002年美国科学家发现一种大量存在于细胞年美国科学家发现一种大量存在于细胞核的特殊蛋白质核的特殊蛋白质nucleostemin及其基因，及其基因，该基因位于人类该基因位于人类3号染色体，表达号染色体，表达550个氨基个氨基酸；科学家一致认为该基因亦是某些肿瘤治酸；科学家一致认为该基因亦是

33、某些肿瘤治疗的又一靶基因。疗的又一靶基因。60第四部分第四部分 抗肿瘤药物的应用原则抗肿瘤药物的应用原则61q联合用药可提高疗效，延缓耐药性，而毒联合用药可提高疗效，延缓耐药性，而毒性增加不多性增加不多;有先后使用的序贯疗法，也有先后使用的序贯疗法，也有同时应用的联合疗法有同时应用的联合疗法;q大剂量更有效，要求采用最大耐受剂量、大剂量更有效，要求采用最大耐受剂量、最小时间间隔给药最小时间间隔给药;q药物和局部治疗联合，如手术和放疗。药物和局部治疗联合，如手术和放疗。62按药物机制和细胞增按药物机制和细胞增殖特性有如下原则：殖特性有如下原则：1、增长缓慢的实体瘤，其、增长缓慢的实体瘤，其G0期

34、细胞较多：期细胞较多：v一般先用周期非特异性药物，杀灭增殖一般先用周期非特异性药物，杀灭增殖期及部分期及部分G0期细胞，使瘤体缩小而驱动期细胞，使瘤体缩小而驱动G0期细胞进入增殖周期；期细胞进入增殖周期；v继而用周期特异性药物杀死之。继而用周期特异性药物杀死之。632、对生长快的肿瘤（急性白血病）、对生长快的肿瘤（急性白血病）:v先用杀灭先用杀灭S期或期或M期的周期特异性药物；期的周期特异性药物；v以后再用周期非特异性药物杀灭其他各期以后再用周期非特异性药物杀灭其他各期细胞；细胞；v待待G0期细胞进入增殖周期时，可重复上期细胞进入增殖周期时，可重复上述疗程。述疗程。643、瘤细胞群中的细胞往往

35、处于不同时期，、瘤细胞群中的细胞往往处于不同时期，若将作用于不同时期的药物联合应用，若将作用于不同时期的药物联合应用，还可收到各药分别打击各期细胞的效果还可收到各药分别打击各期细胞的效果;4、从抗肿瘤药物的作用机制考虑，不同作、从抗肿瘤药物的作用机制考虑，不同作用机制的抗肿瘤药物合用可能增加疗效，用机制的抗肿瘤药物合用可能增加疗效，如甲氨蝶呤和巯嘌呤的合用。如甲氨蝶呤和巯嘌呤的合用。655、从毒性考虑，多数抗肿瘤药均可抑制骨、从毒性考虑，多数抗肿瘤药均可抑制骨髓，而泼尼松、长春新碱、博来霉素的髓，而泼尼松、长春新碱、博来霉素的骨髓抑制作用较少，可合用以降低毒性骨髓抑制作用较少，可合用以降低毒性

36、并提高疗效。并提高疗效。6、从抗肿瘤谱考虑，胃肠道腺癌宜用氟尿、从抗肿瘤谱考虑，胃肠道腺癌宜用氟尿嘧啶、塞替派、环磷酰胺、丝裂霉素等嘧啶、塞替派、环磷酰胺、丝裂霉素等;鳞癌可用博来霉素、甲氨蝶呤等鳞癌可用博来霉素、甲氨蝶呤等;肉瘤可肉瘤可用环磷酰胺、顺铂、多柔比星等。用环磷酰胺、顺铂、多柔比星等。66n即单个即单个B B淋巴细胞克隆所分泌的抗体；淋巴细胞克隆所分泌的抗体；n抗体主要由抗体主要由B B淋巴细胞合成，每个淋巴细胞合成，每个B B淋巴细胞有合淋巴细胞有合成一种抗体的遗传基因：成一种抗体的遗传基因：n当机体受抗原刺激时，抗原分子上的许多决定簇当机体受抗原刺激时，抗原分子上的许多决定簇分

37、别激活各个具有不同基因的分别激活各个具有不同基因的B B细胞细胞被激活的被激活的B B细胞分裂增殖形成该细胞的子孙，即克隆细胞分裂增殖形成该细胞的子孙，即克隆选出选出一个合成一种抗体的细胞进行培养，得到由单细一个合成一种抗体的细胞进行培养，得到由单细胞经增殖而成细胞群，即单克隆胞经增殖而成细胞群，即单克隆单克隆细胞所单克隆细胞所合成的抗体即为单克隆抗体。合成的抗体即为单克隆抗体。67n1975年Kohler和Milstein首先报道，用细胞杂交技术，使经绵羊红细胞(SRBC)免疫的小鼠脾细胞，与小鼠骨髓瘤细胞融合，创建了第一个B细胞杂交瘤细胞株，获得了抗SRBC的单克隆抗体。n这是免疫学乃至医学史上的一个里程碑。68单克隆抗体的特点是：克隆抗体的特点是：n理化性状高度均一、生物活性单一、与抗原结合的特异性强、便于人为处理和质量控制，并且来源容易。n这些优点使它一问世就受到高度重视，并成为解决生物学和医学等许多重大问题的重要手段。69