医学科研设计临床试验设计 .ppt

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1、临床试验设计临床试验设计Design of Clinic TrialDesign of Clinic Trial我国我国SARS疫苗研究疫苗研究临床床试验揭秘揭秘疫苗研制疫苗研制（一）研究目的：（一）研究目的：v 评价疫苗的安全性评价疫苗的安全性v 评价疫苗免疫原性评价疫苗免疫原性（二）研究对象：（二）研究对象：v实行自愿行自愿报名、知情同意、遵从入名、知情同意、遵从入选和和排除排除标准准；v共共筛选受受试者者36人，人，为2140岁的健康的健康成人成人 （三）研究方法：（三）研究方法：v随机双盲随机双盲试验设计v12名受名受试者接种者接种16SU试验疫苗，疫苗，12名名受受试者接种者接种32

2、SU试验疫苗，疫苗，12名受名受试者接种者接种对照疫苗。受照疫苗。受试者一共接种两者一共接种两针疫苗，中疫苗，中间间隔隔28天。定期接受随天。定期接受随访和相关的血、尿、胸片以及血清抗和相关的血、尿、胸片以及血清抗体的体的检查。（四）研究结果之一：（四）研究结果之一：36位受位受试者均未出者均未出现异常反异常反应。试验组24人中曾有人中曾有5人出人出现轻微反微反应腹泻（腹泻（对照照组12人中有人中有2人也出人也出现了腹泻，了腹泻，两两组的的发生率没有明生率没有明显差差别）；）；还有有1例曾在接例曾在接种后种后12小小时一一过性地出性地出现了了37.4的低的低热，但，但很快恢复正常。很快恢复正常

3、。（四）研究结果之二：（四）研究结果之二：v 试验组中有中有2例在接种后的第例在接种后的第14天即天即产生了生了SARS抗体，第抗体，第35天已天已经有超有超过50的受的受试者出者出现了抗体，第了抗体，第42天血清抗体天血清抗体检测阳性率阳性率则达到达到了了100，试验结果令人果令人满意。意。（五）研究结论：（五）研究结论：我国首创的我国首创的SARSSARS疫苗疫苗一期临床实验安全可靠！一期临床实验安全可靠！临床研究临床研究(clinic study)(clinic study)n观察性研究观察性研究 如如：评评价价低低剂剂量量aspirinaspirin和和vitamin vitamin

4、E E对对妇妇女女心心血血管管疾疾病病和和肿肿瘤瘤的的危危险险和和益处益处n干预性研究干预性研究10NIHNIH分类分类n预预防防试试验验（药药物物，维维生生素素，疫疫苗苗，矿物质以及生活方式）矿物质以及生活方式）n筛选试验筛选试验n诊断试验诊断试验n治疗试验治疗试验n生活质量试验生活质量试验11临床科研设计分类分类分类分类设计方案设计方案病因研究病因研究随随机机对对照照试试验验、前前瞻瞻性性队队列列研研究、病例对照研究究、病例对照研究临床疗效评估临床疗效评估随随机机对对照照试试验验、自自身身前前后后对对照照、交叉研究交叉研究诊断试验评估诊断试验评估与标准诊断（金指标）相对照与标准诊断（金指标

5、）相对照预后和自然病程评估预后和自然病程评估队列研究队列研究疾病在人群中的定量分布疾病在人群中的定量分布横断面研究横断面研究特殊病例描述和介绍特殊病例描述和介绍病例报告、病例分析病例报告、病例分析131.1 1.1 实验实验(介入介入)的概念的概念n n实实验验流流行行病病学学是是指指将将来来自自同同一一总总体体的的研究人群研究人群随机随机分为实验组和分为实验组和对照对照组，组，n研研究究者者对对实实验验组组施施加加某某种种干干预预措措施施后后，随随访访并并比比较较两两组组人人群群的的发发病病（或或死死亡亡）情况或健康状况有无差别及差别大小，情况或健康状况有无差别及差别大小，n从从而而判判断断

6、干干预预措措施施效效果果的的一一种种前前瞻瞻性性、实验性研究方法实验性研究方法。来来自自总总体体的的随随机抽样人群机抽样人群随随机机分分配配到到实实验验组组和和对对照照组组，研研究究对对象象进进入入实实验验组组或或对对照照组组的的机机会会均均等等，从从而而提提高高两两组组的的可可比比性或均衡性性或均衡性设设立立对对照照，同同分分析性调查析性调查141.1.临床试验临床试验 clinical trialclinical trialn在在医医院院或或其其他他医医疗疗环环境境下下进进行行的的实实验验。接接受受处处理理或或某某种种预预防防措措施施的的基基本本单单位位与与个个体体分分组组试试验验一一样样

7、是是个个人人，但但不不同同的的是是个个体体分分组组试试验验研研究究对对象象是是尚尚未未患患所所研研究究疾疾病病的的个个体体，而而临临床床试试验验的的研研究究对对象象是是病病人人，包包括括住住院院和和未未住住院院的的病人。病人。n常常用用于于对对某某种种药药物物或或治治疗疗方方法法的的效效果果进行检验和评价。进行检验和评价。临床试验临床试验162.1 2.1 临床实验（临床实验（Clinic TrialClinic Trial）n按按实实验验方方法法，运运用用随随机机分分配配的的原原则则将将试试验验对对象象（患患者者）分分为为试试验验组组和和对对照照组组，给给前前者者某某种种治治疗疗措措施施，不

8、不给给后后者者这这些些措措施施或或给给以以安安慰慰剂剂或或常常规规治治疗疗，经经过过一一段段时时间间后后观观察察两两组组的的临临床床过过程程及及转转归归，比比较较两两组组的的治治愈愈率率、好好转转率率、病病死死率率等等指指标标，从从而而评评价价干干预预措措施施的的效效果果。n目目的的是是评评价价临临床床治治疗疗、预预防防措措施施的的效效果果和和病病因研究因研究。临床随机对照试验临床随机对照试验nrandomized control testnRCTn应用最广泛应用最广泛182.2 2.2 临床实验的设计临床实验的设计1.1.明确实验研究目的明确实验研究目的2.2.确定研究因素确定研究因素3.3

9、.选择研究对象选择研究对象4.4.估计样本含量估计样本含量5.5.确确定定实实验验结结局局和和观观察察6.6.主要评价指标主要评价指标n暴露暴露疾病疾病n干预干预结局结局n通通常常一一次次实实验验只只解解决一个问题。决一个问题。不同的研究目的不同的研究目的n新药（设备）新药（设备）n不同的剂量不同的剂量n已有药物针对新的疾病类型已有药物针对新的疾病类型n与与“金标准金标准”“”“标准疗法标准疗法”比较比较n两种药物或者设备的相互比较两种药物或者设备的相互比较19202.2 2.2 临床实验的设计临床实验的设计1.1.明确实验研究目的明确实验研究目的2.2.确定研究因素确定研究因素3.3.选择研

10、究对象选择研究对象4.4.估计样本含量估计样本含量5.5.确确定定实实验验结结局局和和观观察察6.6.主要评价指标主要评价指标n干干预预措措施施：药药物物、疗法、手段疗法、手段n性性质质、强强度度和和实实施施方法方法212.2 2.2 临床实验的设计临床实验的设计1.1.明确实验研究目的明确实验研究目的2.2.确定研究因素确定研究因素3.3.选择研究对象选择研究对象4.4.估计样本含量估计样本含量5.5.确确定定实实验验结结局局和和观观察察6.6.主要评价指标主要评价指标n统统一一、明明确确的的入入选选条件条件和和排除标准排除标准n干干预预试试验验必必须须证证实实确属对人体无害确属对人体无害n

11、研研究究对对象象需需症症状状、体体征征明明显显，配配合合，依从性好依从性好n特特殊殊人人群群（老老弱弱幼幼孕）应排除孕）应排除222.2 2.2 临床实验的设计临床实验的设计1.1.明确实验研究目的明确实验研究目的2.2.确定研究因素确定研究因素3.3.选择研究对象选择研究对象4.4.估计样本含量估计样本含量5.5.确确定定实实验验结结局局和和观观察察6.6.主要评价指标主要评价指标n选选择择研研究究对对象象的的主主要原则要原则n代表性代表性n诊断标准诊断标准n其他要点其他要点n设立对照组设立对照组232.2 2.2 临床实验的设计临床实验的设计1.1.明确实验研究目的明确实验研究目的2.2.

12、确定研究因素确定研究因素3.3.选择研究对象选择研究对象4.4.估计样本含量估计样本含量5.5.确确定定实实验验结结局局和和观观察察6.6.主要评价指标主要评价指标n研研究究因因素素的的有有效效率率和和研研究究疾疾病病的的发发生率生率n以往研究结果以往研究结果n预试验预试验nI I型错误型错误(a)(a)的概率的概率nII II型错误型错误(b)(b)的概率的概率n单双侧检验单双侧检验n分组数量分组数量=0.01所需样本所需样本量大于量大于=0.05=0.10所需样本所需样本量大于量大于=0.20单侧检验所需样本单侧检验所需样本量比双侧检验少量比双侧检验少分组数量越多所需分组数量越多所需样本量

13、越大样本量越大临床试验设计 n非连续变量样本大小的计算：所谓非连续变量是指计数资料，如治愈率、有效率、感染率、病死率等 临床试验设计 n连续变量样本大小的计算：HIV病毒负荷、血糖、血压、血脂和胆固醇等计量资料：为估计的标准差；：为估计的标准差；d：为两组主要评价指标均值之差：为两组主要评价指标均值之差262.2 2.2 临床实验的设计临床实验的设计1.1.明确实验研究目的明确实验研究目的2.2.确定研究因素确定研究因素3.3.选择研究对象选择研究对象4.4.估计样本含量估计样本含量5.5.确确定定实实验验结结局局和和观观察察6.6.主要评价指标主要评价指标n观察期限：观察期限：n药物预防试验

14、药物预防试验n慢性病试验慢性病试验n结结局局变变量量：发发病病率率、死死亡亡率率、伤伤残残率率等等n相关性相关性n特异性特异性n客观性客观性n真实性和可靠性真实性和可靠性272.2 2.2 临床实验的设计临床实验的设计1.1.明确实验研究目的明确实验研究目的2.2.确定研究因素确定研究因素3.3.选择研究对象选择研究对象4.4.估计样本含量估计样本含量5.5.确确定定实实验验结结局局和和观观察察6.6.主要评价指标主要评价指标v计数指标计数指标v评价治疗措施评价治疗措施v有效率有效率v治愈率治愈率v病死率病死率v生存率生存率v复发率复发率v评价预防措施评价预防措施v抗体阳性率抗体阳性率v保护率

15、保护率v效果指数效果指数v发病率发病率v感染率感染率计量指标计量指标v治疗措施治疗措施血压血压胆固醇胆固醇v预防措施预防措施抗体几何平抗体几何平均滴度均滴度效应指标效应指标28有效率（有效率（effectiverate）效果指数效果指数(indexofeffectiveness,IE)保护率保护率（protectiverate，PR）治疗有效例数应包括治疗有效例数应包括治愈治愈人数和人数和好转好转人数人数29资料的整理30中间结局变量中间结局变量n慢性非传染性疾病评价指标常用慢性非传染性疾病评价指标常用n人群知识、态度、行为的改变人群知识、态度、行为的改变n行为危险因素的变化行为危险因素的变化

16、n生存质量的变化生存质量的变化n干预投入、产出效果评价干预投入、产出效果评价31n美美国国人人群群中中血血清清胆胆固固醇醇升升高高和和吸吸烟烟（均均为为心心脑脑血血管管疾疾病病的的危危险险因因素素）很很普普遍遍，确确定定高高危危人人群群就就必必须须对对人人群群进进行行详详细细的的筛筛查查。这这样样做做不不但但费费用用高高，而且需要人群的大力配合。而且需要人群的大力配合。n在在这这种种情情况况下下，就就应应该该采采取取针针对对整整个个人人群群的的干干预预措措施施以以降降低低危危险险因因子子的的暴暴露露（危危险险因因子子可可通通过过现现况况调调查查发发现现）。通通过过降降低低人人群群对对危危险险因

17、因子子的的暴暴露露，就可以降低人群中疾病的发病率。就可以降低人群中疾病的发病率。n由由于于非非传传染染性性疾疾病病的的潜潜伏伏期期常常以以年年计计，因因此此社社区区试试验验经经常常用用中中间间结结局局的的指指标标来来评评估估危危险险因因素素暴暴露露水平是否降低。水平是否降低。2.3 2.3 临床试验分期临床试验分期nPre-clinical studiesPre-clinical studiesnIn vitro In vitro(test tube)(test tube)nIn vivo In vivo(animal)(animal)n获获得得初初步步的的功功效效，毒毒性性和和药药物物动动力

18、力学信息学信息322.3 2.3 临床试验分期临床试验分期nPhase 0 Phase 0 微剂量，微剂量，10-1510-15志愿者志愿者nPhase I 20-50 Phase I 20-50 耐受与代谢耐受与代谢nPhase II RCTPhase II RCT，20-300 20-300 疗效与安全性疗效与安全性nIIA IIA 评价需要的剂量评价需要的剂量nIIB IIB 评价某种剂量的功效评价某种剂量的功效nPhase III RCTPhase III RCT，多中心试验，多中心试验 300-3000300-3000nPhase IV Phase IV 上市后监测试验：药物警戒上市

19、后监测试验：药物警戒33343.3.临床实验的基本原则临床实验的基本原则1.1.随机化随机化2.2.对照对照3.3.盲法盲法n随随机机化化的的概概念念包包括括两两个个方方面的内容：面的内容：n随随机机抽抽样样，是是指指每每个个个个体体都都有有同同等等的的机机会会被被抽抽取取作作为研究对象；为研究对象；n随随机机分分组组，即即所所有有的的研研究究对对象象都都有有同同等等的的概概率率被被分分到试验组或对照组。到试验组或对照组。353.3.临床实验的基本原则临床实验的基本原则1.1.随机化随机化2.2.对照对照3.3.盲法盲法n随随机机化化分分组组：是是将将研研究究对对象象随随机机分分配配到到实实验

20、验组组和和对对照照组组，使使每每个个研研究究对对象象都都有有同同等等机机会会被被分分配配到到各各组组中中去去，以以平平衡衡两两组组中中已已知知和和未未知知的的混混杂杂因因素素，从从而而提提高高两两组组的的可可比比性性，避避免免造成偏倚。造成偏倚。363.3.临床实验的基本原则临床实验的基本原则1.1.随机化随机化2.2.对照对照3.3.盲法盲法n分组原则分组原则n严格的随机化分组严格的随机化分组n两组的均衡性要好两组的均衡性要好n两两组组发发现现病病例例的的方方法法、标标准准和和措措施施应一致应一致n研究者对两组的重视程度应一致研究者对两组的重视程度应一致n随机分组方法随机分组方法n简单随机分

21、组简单随机分组 n分层随机分组分层随机分组n整群随机分组整群随机分组373.3.临床实验的基本原则临床实验的基本原则1.1.随机化随机化2.2.对照对照3.3.盲法盲法n目的是为了比较。目的是为了比较。n因果性实验中的对照法则因果性实验中的对照法则n不能预知的结局不能预知的结局n安安 慰慰 剂剂 效效 应应(placebo(placebo effect)effect)n潜在的未知因素的影响潜在的未知因素的影响n向均数回归向均数回归383.3.临床实验的基本原则临床实验的基本原则1.1.随机化随机化2.2.对照对照3.3.盲法盲法n对照类型：对照类型：n有效对照有效对照 /标准疗法对照标准疗法对

22、照n安慰剂对照安慰剂对照n自身对照自身对照*n交叉对照交叉对照393.3.临床实验的基本原则临床实验的基本原则1.1.随机化随机化2.2.对照对照3.3.盲法盲法n减减少少研研究究对对象象和和研研究究者者主主观因素的影响观因素的影响(信息偏倚信息偏倚)n单盲单盲n双盲双盲n三盲三盲随机原则随机原则例如：将例如：将10名研究对象随机分配到甲（实验名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙（对照组）两组，先将研究对象编组）、乙（对照组）两组，先将研究对象编号，然后从随机排列表中任选一行数字，取号，然后从随机排列表中任选一行数字，取个位数字后，排列如下：个位数字后，排列如下：编号1 1 2 2 3 3 4

23、 4 5 5 6 6 7 7 8 8 9 91 10 0随机数字6 6 1 1 5 5 4 4 0 0 7 7 8 8 3 3 9 9 2 2所属组别甲甲 乙乙 乙乙 甲甲 甲甲 乙乙 甲甲 乙乙 乙乙 甲甲对照原则对照原则 （1）空白对照（2）实验对照（3）交叉对照 安慰剂对照安慰剂对照42研究设研究设计者计者治疗收治疗收集分析集分析人员人员研究者研究者研究研究对象对象43单盲单盲(single blind)44双盲双盲(double blind)45三盲三盲(triple blind)46盲法盲法(blinding)47开放试验开放试验(open trial)不可能实现不可能实现盲法盲法外

24、科手术外科手术锻炼锻炼饮食饮食教育教育4、实验研究的基本要素降压药降压药高血压病人高血压病人血压值血压值处理因素处理因素受试对象受试对象实验效应实验效应三要素：三要素：1.处理因素；处理因素；2.受试对象；受试对象；3.实验效应实验效应其他因素其他因素其他效应其他效应 处理因素(study factor，treatment)例：药剂、手术方法、毒物n抓住主要处理因素n区分处理与非处理因素n处理因素必须标准化受试对象(study subjects)动物的选择：种类、品系、年龄、体重、窝别、营养 病例的选择：纳入标准、剔除标准 实验效应(experimental effect)处理因素作用于受试对

25、象的结果，通过观察指标表达。观察指标应客观、精确、灵敏、特异。525.5.伦理道德问题伦理道德问题n研究必须具有科学依据研究必须具有科学依据科学性原则科学性原则n公平选择研究对象公平选择研究对象公正与公益原则公正与公益原则 n获得社区的知情同意获得社区的知情同意知情同意原则知情同意原则 n对照组的选择和对照组的选择和“善后善后”处理处理n较长试验期限导致较长试验期限导致“延误延误”问题问题这种措施应首先保证对人安全、无害。安全性这种措施应首先保证对人安全、无害。安全性的评价可基于动物实验、个别的人体试验及小的评价可基于动物实验、个别的人体试验及小规模的人群试验等资料，也可根据预试验的情规模的人

26、群试验等资料，也可根据预试验的情况来确定。况来确定。v有益无害的原则：流行病学实验研究不应给实验对有益无害的原则：流行病学实验研究不应给实验对象造成机体或心理上的伤害。象造成机体或心理上的伤害。v公正的原则：流行病学实验研究应该公平和公正，公正的原则：流行病学实验研究应该公平和公正，不损害研究对象、研究成员、合作者、资助者的尊严，不损害研究对象、研究成员、合作者、资助者的尊严，不应在研究成果等利益方面发生冲突。不应在研究成果等利益方面发生冲突。研究对象有权选择，并有权了解该研究对健康的危害研究对象有权选择，并有权了解该研究对健康的危害性及可获得的结果性及可获得的结果临床试验在中国临床试验在中国

27、机遇机遇n大量的病例大量的病例n低廉的费用低廉的费用n市场化趋势市场化趋势n个体化用药个体化用药n政府的监管政府的监管53大量的病例大量的病例n1313亿人口中亿人口中n2.52.5亿人口享有医疗保险亿人口享有医疗保险n2.52.5亿人口享有部分医疗保险亿人口享有部分医疗保险n8 8亿人口不享有医疗保险亿人口不享有医疗保险n大部分人是大部分人是“treatment nave treatment nave”54大量的病例大量的病例n肿瘤流行肿瘤流行55发病率发病率（/10/10万）万）数量数量肺癌67.5877500胃癌M:39.2 F:19.1378000肝癌M:35 F:9.7290550结

28、肠癌M:22 F:12221000乳腺癌F:13.3172000宫颈癌F:12.3159900低廉的费用低廉的费用n每个病人的费用不到美国的每个病人的费用不到美国的1/31/3n迅迅速速的的招招募募时时间间和和投投入入生生产产节节约约大大量的费用量的费用56市场化趋势市场化趋势n中国目前是世界第中国目前是世界第7 7大药品市场大药品市场n到到20102010年会是第年会是第5 5大市场大市场n到到20202020年会是第年会是第3 3大市场大市场n药药品品市市场场规规模模在在可可预预测测的的未未来来，以以每年每年15%15%的速度递增的速度递增57思考题：思考题：n临临床床试试验验与与前前瞻瞻性性队队列列研研究究有有何何异异同点？同点？n如何理解临床试验的原则？如何理解临床试验的原则？n临床实验设计的要素？临床实验设计的要素？59Thank You！