第二十三章-生物转化技术在现代医药中的应用(课堂PPT).ppt

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1、第二十三章第二十三章 生物转化技术在现代制药工业中的应用生物转化技术在现代制药工业中的应用第一节第一节 生物转化与手性药物合成生物转化与手性药物合成第二节第二节 生物转化与手性中间体的制备生物转化与手性中间体的制备第三节第三节 生物转化技术在现代制药工业中的应用生物转化技术在现代制药工业中的应用第四节第四节 生物转化技术在其他相关产品中的应用生物转化技术在其他相关产品中的应用1第一节第一节 生物转化与手性药物合成生物转化与手性药物合成v 生物催化剂为高度手性催化剂，催化反应生物催化剂为高度手性催化剂，催化反应效率高、立体选择性好，反应产物对映体过效率高、立体选择性好，反应产物对映体过量率（量率

2、（e.e）有时可达）有时可达100%，生物催化法是，生物催化法是实现手性合成的有效途径，而很多药物的药实现手性合成的有效途径，而很多药物的药理活性与毒性与药物手征性结构密切相关。理活性与毒性与药物手征性结构密切相关。2利用生物转化技术制备手性药物（关键中间体）的一些实例利用生物转化技术制备手性药物（关键中间体）的一些实例 酶酶关关键键中中间间体体制制药药工工业实业实例例脂肪脂肪酶酶抗抑郁抗抑郁药药帕帕罗罗西汀，西汀，脂肪脂肪酶酶拆分得到拆分得到(S)-(S)-甲基甲基-乙乙酰酰硫代硫代丙酸丙酸抗高血抗高血压药压药卡托普利卡托普利氧化氧化酶酶选择选择性氧化得到性氧化得到(R)-(R)-甲基甲基-

3、羟羟基丙酸基丙酸脂肪脂肪酶酶拆分得到拆分得到(2R,3S)-4-(2R,3S)-4-甲氧苯基甲氧苯基缩缩水甘油酸甲水甘油酸甲酯酯抗心抗心绞绞痛和高血痛和高血压药压药地地尔尔硫卓硫卓脂肪脂肪酶酶拆分得到手性拆分得到手性侧链侧链-氨基氨基-N-N-苯甲苯甲酰酰基基-(2R,3S)-3-(2R,3S)-3-苯基异苯基异丝丝氨氨酸酸抗抗肿肿瘤瘤药药紫杉醇紫杉醇脂肪脂肪酶酶拆分消旋体拆分消旋体非甾体消炎非甾体消炎药药（S S）-奈普生奈普生脂肪脂肪酶酶拆分消旋体拆分消旋体非甾体抗炎非甾体抗炎药药（R R）-氟比洛芬氟比洛芬脂肪脂肪酶酶拆分得到拆分得到D-D-泛酸内泛酸内酯酯辅辅助助药药D-D-泛酸泛酸3

4、单单加氧加氧酶酶（R R）-3-3-（对氯对氯苯基）苯基）-4-4-丁内丁内酯酯解解痉药痉药(R)-(R)-（-）-巴巴氯氯酚酚-胰凝乳蛋白胰凝乳蛋白酶酶拆分得到（拆分得到（R R）-3-(-3-(对氯对氯苯基苯基)戊戊二酸甲二酸甲酯酯单单加氧加氧酶酶（S S）-(+)-(+)-内内酯酯维维生素生素类药类药（R R）硫辛酸）硫辛酸单单加氧加氧酶酶甾体甾体单单加氧加氧酶酶不不对对称醇称醇类类的的酶酶法拆分法拆分-受体阻滞受体阻滞药药美托洛美托洛尔尔、阿替洛、阿替洛尔尔单单加氧加氧酶酶-受体阻滞受体阻滞药药阿替洛阿替洛尔尔单单加氧加氧酶酶-受体阻滞受体阻滞药药普瑞特普瑞特罗罗（prenaltero

5、lprenalterol）单单加氧加氧酶酶磷霉素磷霉素4氧化氧化酶酶将将2,5-2,5-二甲基吡二甲基吡嗪嗪中两个不中两个不对对称称甲基中的一个氧化甲基中的一个氧化为羧为羧基基降糖降糖药药格列吡格列吡嗪嗪氧化氧化酶酶维维生素生素类药类药L-L-肉碱（肉碱（维维生素生素B BT T）水解水解酶酶拆分拆分脱脱氢氢酶酶抗高血抗高血压压新新药药OmapatrilatOmapatrilat、terttert-亮氨酸亮氨酸腈腈水解水解酶酶精神振精神振奋药哌奋药哌醋甲醋甲酯酯腈腈水合水合酶酶抗粗糙病抗粗糙病药药尼克尼克酰酰胺（烟胺（烟酰酰胺）胺）酰酰化化酶酶氨氨苄苄青霉素青霉素5酰酰化化酶酶氨氨苄头孢苄头孢

6、菌素菌素酰酰化化酶酶6-APA6-APA酰酰化化酶酶乙乙酰酰泰泰乐乐菌素菌素D-D-氨基酸氧化氨基酸氧化酶酶和戊和戊二二酰酰-7-ACA-7-ACA酰酰化化酶酶7-ACA7-ACA酰酰基基转转移移酶酶XemilofibanXemilofiban嘌嘌呤核苷磷酸化呤核苷磷酸化酶酶抗病毒抗病毒药药利巴利巴伟伟林林丙丙酮酮酸脱酸脱羧羧酶酶L-L-苯基乙苯基乙酰酰基甲醇基甲醇抗支气管抗支气管药药L-L-麻黄碱麻黄碱抗感冒和抗抗感冒和抗过过敏敏药药D-D-假麻黄碱假麻黄碱黄黄嘌嘌呤氧化呤氧化酶酶抗病毒抗病毒药药阿昔洛阿昔洛韦韦6氰氰醇醇酶酶手性手性氰氰醇醇沙虫沙虫剂剂溴溴氰氰菊菊酯酯和和氯氯氟胺氟胺氰氰戊

7、菊戊菊酯酯蛋白蛋白酶酶抗病毒抗病毒药药abacarivabacariv脱脱卤卤酶酶降血脂降血脂药药atorvastatinatorvastatin乙乙酰酰内内脲脲酶酶D-D-苯甘氨酸、苯甘氨酸、D-D-氨基酸氨基酸D-D-海因海因酶酶拆分得到拆分得到(R)-N-(R)-N-氨甲氨甲酰酰-4-4-羟羟基苯基苯苷氨酸苷氨酸酪氨酸酪氨酸-苯酚裂合苯酚裂合酶酶将儿茶酚、丙将儿茶酚、丙酮酮酸和氨酸和氨缩缩合合L-L-多巴多巴7一、有关手性合成的几个基本概念一、有关手性合成的几个基本概念v1、手性或手征性（、手性或手征性（chiral或或chirality）v所谓手征性是指实物与其镜像不能相互重合的性质，

8、所谓手征性是指实物与其镜像不能相互重合的性质，如同人的左手和右手的关系，互为镜像，但不能重如同人的左手和右手的关系，互为镜像，但不能重合。判断分子是否具有手征性，必须考虑它缺少哪合。判断分子是否具有手征性，必须考虑它缺少哪些对称因素。通常只要一个分子既没有对称面又没些对称因素。通常只要一个分子既没有对称面又没有对称中心时，就可以断定它是手征性分子。造成有对称中心时，就可以断定它是手征性分子。造成分子有手征性的一个最通常的因素是含有手性碳原分子有手征性的一个最通常的因素是含有手性碳原子（子（常用常用*C表示表示），即和四个不同原子或基团相连），即和四个不同原子或基团相连的碳原子。的碳原子。82、

9、手性药物（、手性药物（chiral drug）v所谓手性药物是指单一异构体药物所谓手性药物是指单一异构体药物。v近年来人们对手性药物愈来愈关注的重要原近年来人们对手性药物愈来愈关注的重要原因是它们的治疗活性主要存在于一种异构体，因是它们的治疗活性主要存在于一种异构体，而另一（些）异构体或是无活性的、或是具而另一（些）异构体或是无活性的、或是具有不同的药理活性，甚至有严重的毒副作用。有不同的药理活性，甚至有严重的毒副作用。93、对映体、对映异构体、对映体、对映异构体（enantiomer）v具有一定构造的分子，其原子在空间的排列具有一定构造的分子，其原子在空间的排列方式可能不止一种，即可能存在不

10、止一种构方式可能不止一种，即可能存在不止一种构型。型。凡是手性分子，必有互为镜像的构型。凡是手性分子，必有互为镜像的构型。这种互为镜像的两种构型叫做对映体。分子这种互为镜像的两种构型叫做对映体。分子的手性是对映体存在的必要和充分的条件。的手性是对映体存在的必要和充分的条件。一对对映体的构造相同，只是立体结构不同，一对对映体的构造相同，只是立体结构不同，因此它们是立体异构体。这种立体异构体就因此它们是立体异构体。这种立体异构体就叫做对映异构体。叫做对映异构体。103、对映体、对映异构体、对映体、对映异构体（enantiomer）v对映异构和顺反异构一样都是对映异构和顺反异构一样都是构型异构构型异

11、构。要。要把一种异构体变成构型异构体，必须断裂分把一种异构体变成构型异构体，必须断裂分子中的两个键，然后对换两个基团的空间位子中的两个键，然后对换两个基团的空间位置。置。v而而构象异构构象异构则不同，只要通过键的扭转，一则不同，只要通过键的扭转，一种构象异构体就可以转变为另一种构象异构种构象异构体就可以转变为另一种构象异构体。体。114、立体异构体（、立体异构体（stereoisomer）v其分子由相同数目和相同类型的原子组成，其分子由相同数目和相同类型的原子组成，是具有相同的连接方式但原子的空间排列方是具有相同的连接方式但原子的空间排列方式不同，即式不同，即构型不同的化合物构型不同的化合物。

12、125、非对映异构体、非对映异构体（diastereoisomer）v具有二个或多个非对称中心，且其分子相互具有二个或多个非对称中心，且其分子相互不为镜像的立体异构体。如不为镜像的立体异构体。如D-赤鲜糖和赤鲜糖和D-苏苏糖常简称为糖常简称为“非对映体非对映体”。136、不对称合成、手性合成（、不对称合成、手性合成（asymmetric synthesis,chiral synthesis）v不对称合成常常也被称之为手性合成。最初不对称合成常常也被称之为手性合成。最初的定义为，不对称合成是一个用纯手性试剂的定义为，不对称合成是一个用纯手性试剂通过非手性底物的反应形成光学活性化合物通过非手性底物

13、的反应形成光学活性化合物（optically active compound）的过程，）的过程，即即从一个具有对称构造的化合物产生光学活性从一个具有对称构造的化合物产生光学活性物质的反应过程。物质的反应过程。146、不对称合成、手性合成（、不对称合成、手性合成（asymmetric synthesis,chiral synthesis）v更为广义的不对称合成的定义为，一个反应，更为广义的不对称合成的定义为，一个反应，其中底物分子整体中的非手性单元由反应剂其中底物分子整体中的非手性单元由反应剂以不等量地生成立体异构产物的途径转化为以不等量地生成立体异构产物的途径转化为手性单元。也就是说，不对称合

14、成是一个过手性单元。也就是说，不对称合成是一个过程，它将程，它将潜手性（潜手性（prochiral）单元转化为手单元转化为手性单元，使得产生不等量的立体异构产物。性单元，使得产生不等量的立体异构产物。15一个成功的不对称反应的标准一个成功的不对称反应的标准v1）高的对映体过量（）高的对映体过量（e.e）；）；v2）用于不对称反应的反应剂应易于制备并能）用于不对称反应的反应剂应易于制备并能循环使用；循环使用；v3）可以制备得到）可以制备得到R和和S两种构型；两种构型；v4）最好是催化性的合成。）最好是催化性的合成。v迄今，能完成最好的不对称合成的反应剂可迄今，能完成最好的不对称合成的反应剂可以认

15、为是生物催化剂，即自然界中的微生物以认为是生物催化剂，即自然界中的微生物和酶。和酶。167、不对称放大、手性合成子和手性助剂、不对称放大、手性合成子和手性助剂（asymmetric amplification,chiral synthon,chiral auxiliary）v不对称放大是指应用一种具较低对映体纯度不对称放大是指应用一种具较低对映体纯度的催化剂或试剂制备具较高对映体纯度的产的催化剂或试剂制备具较高对映体纯度的产物的过程。物的过程。v手性合成子为一单对映体化合物，以其作为手性合成子为一单对映体化合物，以其作为起始原料在反应过程中诱导产生所需的手性起始原料在反应过程中诱导产生所需的手

16、性化合物。化合物。v手性助剂为一单对映体化合物，其通过共价手性助剂为一单对映体化合物，其通过共价键与底物暂时结合，在反应过程中诱导出手键与底物暂时结合，在反应过程中诱导出手性，最后再使共价键断开得到单对映体产物，性，最后再使共价键断开得到单对映体产物，并回收助剂。并回收助剂。178、外消旋、内消旋和外消旋化、外消旋、内消旋和外消旋化（racemic,meso,racemization）v外消旋外消旋是指一种物质以两种互为对映体的手是指一种物质以两种互为对映体的手性分子的等量混合物形式存在的现象，这种性分子的等量混合物形式存在的现象，这种物质即为外消旋体。物质即为外消旋体。v外消旋体也称为外消旋

17、体也称为外消旋混合物（外消旋混合物（racemic mixture）或外消旋物）或外消旋物(racemate)，其化合物，其化合物名称前用名称前用dl（不鼓励使用）或（不鼓励使用）或 符号（较好）符号（较好）或用前缀或用前缀rac表示。表示。188、外消旋、内消旋和外消旋化、外消旋、内消旋和外消旋化（racemic,meso,racemization）v内消旋内消旋是指一种物质的分子内具有是指一种物质的分子内具有2个或多个个或多个非对称中心但又有对称面，因而不能以对映非对称中心但又有对称面，因而不能以对映体存在的现象，这种物质即为内消旋体，其体存在的现象，这种物质即为内消旋体，其化合物用前缀化

18、合物用前缀meso表示。表示。v外消旋化外消旋化是指一种对映体转化为两个对映体是指一种对映体转化为两个对映体的等量化合物。内消旋体和外消旋体都没有的等量化合物。内消旋体和外消旋体都没有旋光性，但它们在本质上是不同的。旋光性，但它们在本质上是不同的。199、光学（旋光）活性、光学（旋光）异构体和光学纯度、光学（旋光）活性、光学（旋光）异构体和光学纯度（optically active,optical isomer,optical purity）v光学活性是指由实验观察到的一种物质将单光学活性是指由实验观察到的一种物质将单色平面偏振光的平面向观察者的右边或左边色平面偏振光的平面向观察者的右边或左边

19、旋转的性质，通常用（旋转的性质，通常用（+）表示右旋，用（）表示右旋，用（）表示左旋。）表示左旋。v光学异构体即为对映体的同义词，现已不常光学异构体即为对映体的同义词，现已不常用，因为一些对映体在某些光波长下并无光用，因为一些对映体在某些光波长下并无光学活性。学活性。v光学纯度是指根据实验测定的旋光度，在两光学纯度是指根据实验测定的旋光度，在两个对映混合物中一个对映体所占的百分数。个对映混合物中一个对映体所占的百分数。2010、立体选择性反应和立体专一性反应、立体选择性反应和立体专一性反应（stereoselective reaction,stereospecefic reaction）v如果

20、一个反应不管反应物的立体化学如何，生成的如果一个反应不管反应物的立体化学如何，生成的产物只有一种立体异构体（或有两种立体异构体时，产物只有一种立体异构体（或有两种立体异构体时，其中一种异构体占压倒优势），这样的反应被称之其中一种异构体占压倒优势），这样的反应被称之为为立体选择性反应立体选择性反应。v从立体化学上有差别的反应物给出立体化学上有差从立体化学上有差别的反应物给出立体化学上有差别的产物的反应被称之为立体专一性反应。别的产物的反应被称之为立体专一性反应。v所有的立体专一性反应必定是立体选择性反应，但所有的立体专一性反应必定是立体选择性反应，但不是所有的立体选择性反应必定是立体专一性反应，

21、不是所有的立体选择性反应必定是立体专一性反应，因为有些反应物是没有立体结构特征，而生成物是因为有些反应物是没有立体结构特征，而生成物是有立体结构特征的。有立体结构特征的。2111、对映体过量（、对映体过量（enantiomeric excess,简称简称e.e）和对映选择性（和对映选择性（enantioselectivity）v 对映体过量（对映体过量（e.e）是指在两个对映体混）是指在两个对映体混合物中，一个对映体合物中，一个对映体E1过量的百分数，即过量的百分数，即 ve.e=（E1E2）/（E1+E2）100%v 对映选择性是指一个化学反应（包括生物对映选择性是指一个化学反应（包括生物反

22、应等）产生一种对映体多于相对对映体的反应等）产生一种对映体多于相对对映体的程度。程度。2212、D/L、R/S和和d/lvD/L为分子的绝对构型，按照与参照化合物为分子的绝对构型，按照与参照化合物D-或或L-甘油醛的绝对构型甘油醛的绝对构型的实验化学关联而指定。的实验化学关联而指定。vD/L标记法应用已久，也比较方便。但是这种标记标记法应用已久，也比较方便。但是这种标记只能表示出分子中一个手性碳原子的构型，对于含只能表示出分子中一个手性碳原子的构型，对于含有多个手性碳原子的化合物不合适，有时甚至会产有多个手性碳原子的化合物不合适，有时甚至会产生名称上的混乱。生名称上的混乱。v因此，其仅常用于一

23、些常见的和天然的氨基酸或糖，因此，其仅常用于一些常见的和天然的氨基酸或糖，对其它一些化合物目前都采用对其它一些化合物目前都采用R/S来表示。来表示。2312、D/L、R/S和和d/lvR/S 标记法是根据手性碳原子所连接的四个基团的标记法是根据手性碳原子所连接的四个基团的排列顺序来标记手性碳原子构型的一种方法。因此，排列顺序来标记手性碳原子构型的一种方法。因此，在化学反应中，如果手性碳原子构型保持不变，产在化学反应中，如果手性碳原子构型保持不变，产物的构型与反应物的相同，但其物的构型与反应物的相同，但其“R”或或“S”标记标记却不一定与反应物相同。反之，如果反应后手性碳却不一定与反应物相同。反

24、之，如果反应后手性碳原子的构型转化了，产物构型的原子的构型转化了，产物构型的“R”或或“S”也不也不一定与反应物相同。因为经过化学反应，产物的手一定与反应物相同。因为经过化学反应，产物的手性碳上所连接的基团与反应物的不一样了，产物和性碳上所连接的基团与反应物的不一样了，产物和反应物的相应基团的排列次序可能相同也可能不同。反应物的相应基团的排列次序可能相同也可能不同。“R”或或“S”的标记，决定于它本身四个基团的排的标记，决定于它本身四个基团的排列次序，而与反应时的构型是否保持不变无关列次序，而与反应时的构型是否保持不变无关。2412、D/L、R/S和和d/lvd或或l是指物质是指物质右旋或左旋

25、右旋或左旋，是按照实验测定，是按照实验测定的将单色平面偏振光的平面向右或向左旋转的将单色平面偏振光的平面向右或向左旋转而定，目前常用（而定，目前常用（+）表示右旋，用（）表示右旋，用（）表）表示左旋。示左旋。2513、拆分（、拆分（resolution）v拆分是指将外消旋体分离成旋光体的过程。拆分是指将外消旋体分离成旋光体的过程。外消旋体是有一对对映体等量混合而成。外消旋体是有一对对映体等量混合而成。v对映体除旋光方向相反外，其它物理性质都对映体除旋光方向相反外，其它物理性质都相同，因此，虽然外消旋体为两种化合物的相同，因此，虽然外消旋体为两种化合物的混合物，但用一般的物理方法，如蒸馏、重混合

26、物，但用一般的物理方法，如蒸馏、重结晶等不能把一对对映体分离开来，必须用结晶等不能把一对对映体分离开来，必须用特殊的方法才能把它们拆开。特殊的方法才能把它们拆开。v目前常用的一些方法包括有以下几种。目前常用的一些方法包括有以下几种。26化学拆分法：化学拆分法：v这个方法应用最广。其原理是将对映体转变为非对这个方法应用最广。其原理是将对映体转变为非对映体，然后分离。映体，然后分离。v外消旋体与无旋光性的物质作用并结合后，仍是外外消旋体与无旋光性的物质作用并结合后，仍是外消旋体。但是若使外消旋体与旋光性物质作用并结消旋体。但是若使外消旋体与旋光性物质作用并结合后，则原来的一对对映体变成了两种互不对

27、映的合后，则原来的一对对映体变成了两种互不对映的衍生物。于是外消旋体变成了非对映体的化合物。衍生物。于是外消旋体变成了非对映体的化合物。非对映体具有不同的物理性质，可以用一般的分离非对映体具有不同的物理性质，可以用一般的分离方法把它们分开。最后再把分离所得的两种衍生物方法把它们分开。最后再把分离所得的两种衍生物分别变回原来的旋光物质，即达到了拆分的目的。分别变回原来的旋光物质，即达到了拆分的目的。这种拆分法最适合于酸或碱的外消旋体的拆分。目这种拆分法最适合于酸或碱的外消旋体的拆分。目前已经开发了许多光学异构体分离用的介质。前已经开发了许多光学异构体分离用的介质。27生物拆分法：生物拆分法：v某

28、些微生物或它们所产生的酶。对于对映体某些微生物或它们所产生的酶。对于对映体中的一种异构体有选择性的分解作用。利用中的一种异构体有选择性的分解作用。利用微生物或酶的这种性质可以从外消旋体中把微生物或酶的这种性质可以从外消旋体中把一种旋光体拆分出来，但在拆分过程中，外一种旋光体拆分出来，但在拆分过程中，外消旋体至少有消旋体至少有一半被消耗掉一半被消耗掉了。了。28诱导结晶拆分法：诱导结晶拆分法：v在外消旋体的过饱和溶液中，假如一定量的在外消旋体的过饱和溶液中，假如一定量的一种旋光体的纯晶体作为晶种。由于溶液中一种旋光体的纯晶体作为晶种。由于溶液中这种旋光体的含量较高，且在晶种的诱导下这种旋光体的含

29、量较高，且在晶种的诱导下优先结晶析出。将这种结晶滤出后，则另一优先结晶析出。将这种结晶滤出后，则另一种旋光体在滤液中相对较多。再加入外消旋种旋光体在滤液中相对较多。再加入外消旋体制成过饱和溶液，于是另一种旋光体优先体制成过饱和溶液，于是另一种旋光体优先结晶析出。如此反复进行结晶，就可以把一结晶析出。如此反复进行结晶，就可以把一对对映体完全分开。对对映体完全分开。29选择吸附拆分法：选择吸附拆分法：v用某种旋光物质作为吸附剂，使之选择性地用某种旋光物质作为吸附剂，使之选择性地吸附外消旋体中的一种异构体，以达到拆分吸附外消旋体中的一种异构体，以达到拆分的目的。近年来开发用于分离光学异构体的的目的。

30、近年来开发用于分离光学异构体的拟移动床色谱就是根据这种原理设计的。拟移动床色谱就是根据这种原理设计的。30逆流萃取拆分法：逆流萃取拆分法：v在萃取液中使用合适的手性助剂，以逆流萃在萃取液中使用合适的手性助剂，以逆流萃取的方法可以使外消旋体混合物对映体得到取的方法可以使外消旋体混合物对映体得到分离。分离。31其它拆分法：其它拆分法：v近年来正在不断开发各种新的对映体拆分技近年来正在不断开发各种新的对映体拆分技术包括所应用的设备的开发。术包括所应用的设备的开发。3214、外消旋体转换（、外消旋体转换（racemic switch）v即从已知的外消旋体药物开发单一异构体药即从已知的外消旋体药物开发单

31、一异构体药物。物。v这对该品种的原开发商而言可籍此延长产品这对该品种的原开发商而言可籍此延长产品的专利保护期。对其它厂商而言是一条获得的专利保护期。对其它厂商而言是一条获得新产品的捷径，因为其相对风险小投入少。新产品的捷径，因为其相对风险小投入少。33二、开发手性药物的意义二、开发手性药物的意义v美国美国FDA于于1992年公布了手性药物指导原则年公布了手性药物指导原则称：制药厂商必须确定外消旋体及各立体异称：制药厂商必须确定外消旋体及各立体异构体的特性、作用效果、质量、纯度，比较构体的特性、作用效果、质量、纯度，比较各异构体的体外系统和（或）人体中的药理各异构体的体外系统和（或）人体中的药理

32、活性，如异构体之间药物动力学特性有差异活性，如异构体之间药物动力学特性有差异的需分别测定相关的数据。的需分别测定相关的数据。34二、开发手性药物的意义二、开发手性药物的意义v另外，鼓励开发已经上市的外消旋体药物的另外，鼓励开发已经上市的外消旋体药物的单一异构体，即如果发现单一异构体的疗效单一异构体，即如果发现单一异构体的疗效提高、副作用减轻或具有新的药理作用，就提高、副作用减轻或具有新的药理作用，就可以扩大适应症范围，并可望延长专利保护可以扩大适应症范围，并可望延长专利保护期。期。vFDA还正在考虑给此类单一异构体部分以新还正在考虑给此类单一异构体部分以新化学实体的待遇，享受一定期限的市场独占

33、化学实体的待遇，享受一定期限的市场独占权。权。35 市售的单一异构体和外消旋体药物市售的单一异构体和外消旋体药物 世界市售世界市售药药物物制制备备方法方法手征性手征性销销售形式售形式总总数数非手性非手性手性手性单单一异构一异构体体外消旋体外消旋体原料原料药总药总数数（18501850）生物或半合成生物或半合成5235236 65175175095098 8全合成全合成13271327799799528528616146746736二、开发手性药物的意义二、开发手性药物的意义v 药物的手征性问题在制药工业界愈来愈受到药物的手征性问题在制药工业界愈来愈受到重视。对单一异构体药物，即俗称为手性药重视

34、。对单一异构体药物，即俗称为手性药物的关注有许多理由。物的关注有许多理由。最重要的一点是药物最重要的一点是药物的作用靶点的作用靶点生物体的酶和细胞表面受体生物体的酶和细胞表面受体是手性的。是手性的。外消旋体药物的两个对映体在体外消旋体药物的两个对映体在体内以不同的途径被吸收、活化或降解后，就内以不同的途径被吸收、活化或降解后，就与具有不同手征性特性的靶点结合，从而出与具有不同手征性特性的靶点结合，从而出现这两种对应体可能有相同的药理活性，或现这两种对应体可能有相同的药理活性，或者是一种可能是活性的，另一种可能是无活者是一种可能是活性的，另一种可能是无活性的甚至是有毒性的，或者是两者可能有不性的

35、甚至是有毒性的，或者是两者可能有不同程度或不同性质的活性。同程度或不同性质的活性。37些药物或化合物异构体的不同药理活性或其它特性些药物或化合物异构体的不同药理活性或其它特性药药物或化合物名称物或化合物名称构型构型生物学特性生物学特性沙利度安（沙利度安（thalidomidethalidomide）R R催眠催眠镇镇静静S S强强致畸作用致畸作用氯氯霉素（霉素（chlonamphenicolchlonamphenicol）R,RR,R广广谱谱抗菌作用抗菌作用S,SS,S无活性无活性心得安（心得安（propanololpropanolol）R R无活性无活性S S-阻滞阻滞剂剂索他洛索他洛尔尔（

36、sotalolsotalol）D DIII-III-型抗心律失常型抗心律失常L L-阻滞阻滞剂剂乙胺丁醇（乙胺丁醇（ethambutolethambutol）R,RR,R致盲致盲S,RS,R抗抗结结核核38他莫西芬（他莫西芬（tamoxifentamoxifen）E E雌激素雌激素Z Z抗雌激素活性、治抗雌激素活性、治疗疗乳腺癌乳腺癌萘萘普生（普生（naproxennaproxen）R R肝肝脏脏毒性毒性S S抗炎抗炎酮酮洛芬（洛芬（ketoprofenketoprofen）R R解解热镇热镇痛痛S S镇镇痛抗炎痛抗炎氨氨氯氯地平（地平（amlodipineamlodipine）S(-)S(-

37、)抗心抗心绞绞痛、高血痛、高血压压、充血性心力衰竭、充血性心力衰竭R(+)R(+)治治疗疗和和预预防防动动脉粥脉粥样样硬化硬化苯并苯并吗吗啡（啡（BenzomorphiaBenzomorphia）-止痛，止痛，不成不成瘾瘾+弱止痛，弱止痛，成成瘾瘾苯并吡喃二醇苯并吡喃二醇（BenzopyryldiolBenzopyryldiol）-强强致癌性致癌性+无致癌性无致癌性39香芹香芹酮酮R R留留兰兰香香味香香味S S芜芜妥香味妥香味天冬天冬酰酰胺胺S S苦味苦味R R甜味甜味噻吗噻吗洛洛尔尔R R肾肾上腺素能阻断上腺素能阻断剂剂S S无活性无活性日本日本丽丽金金龟龟性信息素性信息素R,ZR,Z捕捕

38、获获雄性昆虫的数量大雄性昆虫的数量大S,ZS,Z捕捕获获雄性昆虫的能力大大降低雄性昆虫的能力大大降低40二、开发手性药物的意义二、开发手性药物的意义v在生物体系中，立体异构识别是很明显的。在生物体系中，立体异构识别是很明显的。一般就手性化合物而言，一般就手性化合物而言，可能有四种不同的可能有四种不同的生物学效应：生物学效应：v只有一种异构体具有所希望的生物活性，而只有一种异构体具有所希望的生物活性，而另一种没有显著的所希望的生物活性。另一种没有显著的所希望的生物活性。v只有一种异构体具有所希望的生物活性，而只有一种异构体具有所希望的生物活性，而另一种不具有所希望的生物活性。另一种不具有所希望的

39、生物活性。v只有一种异构体具有所希望的生物活性，而只有一种异构体具有所希望的生物活性，而另一种具有不希望的生物活性。另一种具有不希望的生物活性。v两种异构体具有不同药理作用的生物活性。两种异构体具有不同药理作用的生物活性。41引起对对映体可能表现有不同的药理作用引起对对映体可能表现有不同的药理作用或毒副作用关注的原因或毒副作用关注的原因v可以从在可以从在20世纪世纪60年代欧洲发生的一个悲剧来说明：年代欧洲发生的一个悲剧来说明：即外消旋的沙利度胺曾是有力的镇静剂和止吐药，即外消旋的沙利度胺曾是有力的镇静剂和止吐药，尤其适合在早期妊娠反应中使用。尤其适合在早期妊娠反应中使用。v不幸的是，有些曾服

40、用这种药的孕妇产下了畸形的不幸的是，有些曾服用这种药的孕妇产下了畸形的婴儿。婴儿。v因此，很快就发现它是极强烈的致畸剂。进一步的因此，很快就发现它是极强烈的致畸剂。进一步的研究表明，其研究表明，其致畸作用是由该药的（致畸作用是由该药的（S）-异构体所异构体所引起的，而引起的，而(R)-异构体被认为即使在高剂量时在动异构体被认为即使在高剂量时在动物中也不会引起畸变。物中也不会引起畸变。42引起对对映体可能表现有不同的药理作用引起对对映体可能表现有不同的药理作用或毒副作用关注的原因或毒副作用关注的原因v另外一个有趣的例子是治疗帕金森氏病的另外一个有趣的例子是治疗帕金森氏病的L-多巴多巴(DOPA)

41、在体内的活性形式是通过脱羧作在体内的活性形式是通过脱羧作用形成无手征性的多巴胺。用形成无手征性的多巴胺。v但由于多巴胺不能跨越但由于多巴胺不能跨越“血脑屏障血脑屏障”进入作进入作用部位，因而必须服用前药用部位，因而必须服用前药L-多巴。再由体多巴。再由体内的酶将其催化脱羧形成活性态的多巴胺。内的酶将其催化脱羧形成活性态的多巴胺。v然而，多巴脱羧酶是专一性的，只对然而，多巴脱羧酶是专一性的，只对L-多巴多巴的（的（-）对映体发生脱羧作用。因此，必须服）对映体发生脱羧作用。因此，必须服用用L-(-)-多巴，多巴，否则，否则，L-（+）-多巴可能会在多巴可能会在体内积聚而发生危险。体内积聚而发生危险

42、。目前，通过使用一系目前，通过使用一系列不对称合成方法，可以工业规模制备列不对称合成方法，可以工业规模制备L-(-)-多巴。多巴。43沙利度胺和沙利度胺和L-多巴的异构体结构多巴的异构体结构 444546474849一些处于不同阶段从外消旋体转换为单一异构体药物的开发状况一些处于不同阶段从外消旋体转换为单一异构体药物的开发状况 序序号号药药品中品中英文名称英文名称开开发发厂商厂商所所处处阶阶段段药药理理作用作用适适应应症症或用途或用途单单一一异构体特点异构体特点1 1R-R-安非他安非他酮酮R-bupropionR-bupropionSepracorSepracorUSAUSAP P多巴胺激多

43、巴胺激动剂动剂、肾肾上腺受体激上腺受体激动动剂剂戒烟戒烟药药口干、失眠等副口干、失眠等副作用减作用减轻轻2 2（-）-西替利西替利嗪嗪（-）-cetirizinecetirizineSepracorSepracorUSAUSAP P组组胺胺H H1 1受体拮抗受体拮抗剂剂鼻炎、抗鼻炎、抗过过敏敏提高提高疗疗效、减效、减轻轻中枢神中枢神经经系系统统副副作用作用3 3右异右异环环磷磷酰酰胺胺DexifosfamideDexifosfamideChirosci-Chirosci-ence UKence UKP PDNADNA拮抗拮抗剂剂、DNADNA合成抑制合成抑制剂剂抗抗肿肿瘤瘤剂剂量限制性副作量

44、限制性副作用（用（脑脑病）减病）减轻轻4 4S-S-多沙左多沙左嗪嗪S-doxazosinS-doxazosinSepracorSepracorUSAUSAP P1 1肾肾上腺受体拮上腺受体拮抗抗剂剂良性前列良性前列腺增生腺增生疗疗效效为为R-R-体的体的2929倍，倍，较较少少产产生烈性低血生烈性低血压压5 52R,4S-2R,4S-伊曲康伊曲康唑唑2R,4S-2R,4S-TraconazoleTraconazoleSepracorSepracorUSAUSAP P细细胞壁合成抑制胞壁合成抑制剂剂、甾醇去甲基、甾醇去甲基酶酶抑制抑制剂剂真菌感染真菌感染提高提高疗疗效、减效、减轻轻副作用副作用

45、506 6R-R-酮酮洛酸洛酸R-ketorolacR-ketorolacSepracorSepracorUSAUSAP P前列腺素合成抑前列腺素合成抑制制剂剂镇镇痛痛提高提高疗疗效、减效、减轻轻心血管副作用心血管副作用7 7S-S-兰兰索拉索拉唑唑S-lansoprazoleS-lansoprazoleSepracorSepracorUSAUSAP PH H+、K K+转转移移ATPATP酶酶抑制抑制剂剂胃胃-食道反食道反流性疾病流性疾病提高提高疗疗效、减效、减轻轻副作用副作用8 8西沙比利西沙比利NorcisaprideNorcisaprideSepracorSepracorUSAUSAP

46、 P毒蕈碱拮抗毒蕈碱拮抗剂剂、5-5-羟羟色胺色胺3 3拮抗拮抗剂剂、5-5-羟羟色胺色胺4 4激激动剂动剂止吐、止吐、过过敏性敏性肠综肠综合症等合症等减少心血管副作减少心血管副作用用9 9R-R-昂丹司昂丹司琼琼R-ondanstronR-ondanstronSepracorSepracorUSAUSAP P5-5-羟羟色胺拮抗色胺拮抗剂剂呕吐、呕吐、恶恶心心减减轻轻心血管副作心血管副作用、提高用、提高疗疗效效1 10 0(-)-(-)-潘托拉潘托拉唑唑(-)-(-)-pantoprazolepantoprazoleSepracorSepracorUSAUSAP PH H+、K K+转转移移

47、ATPATP酶酶抑制抑制剂剂胃胃-食道反食道反流性疾病流性疾病为为pantoprazolepantoprazole的活性代的活性代谢产谢产物，提高物，提高疗疗效效511 11 1S-S-西布曲明西布曲明S-sibutramineS-sibutramineSepracorSepracorUSAUSAP P5-5-羟羟色胺色胺摄摄入抑入抑制制剂剂、肾肾上腺素上腺素能能摄摄入抑制入抑制剂剂、多巴胺多巴胺摄摄入抑制入抑制剂剂减肥减肥改善抗胆碱能的改善抗胆碱能的副作用副作用1 12 2Z-tamoxifenZ-tamoxifenKymedKymedUKUKP P雌激素拮抗雌激素拮抗剂剂、转转移生移生长长

48、因子因子1 1激激动剂动剂抗抗肿肿瘤瘤（乳腺（乳腺癌）癌）减少减少E-E-型几何异型几何异构体（构体（为为雌激雌激素）的危素）的危险险性性1 13 3曲曲马朵马朵TramadolTramadolPurduePurduePharmaPharmaUSAUSAP P5-5-羟羟色胺色胺摄摄入抑入抑制制剂剂、肾肾上腺素上腺素能能摄摄入抑制入抑制剂剂镇镇痛痛顺顺式异构体式异构体521414S-S-左比克隆左比克隆S-zopicloneS-zopicloneSepracorSepracorUSAUSAC CGABAGABA受体激受体激动剂动剂、氯氯离子通道激离子通道激动剂动剂催眠催眠减少副作用、减少副作用

49、、对对胃胃分泌影响分泌影响较较小小1515S-S-西西酞酞普普兰兰S-citalopramS-citalopramLundbeckLundbeckDemarkDemarkI I5-5-羟羟色胺色胺摄摄入抑制入抑制剂剂抑郁症抑郁症仅仅S-S-异构体有异构体有该该活活性，故可以减少性，故可以减少剂剂量量1616S-S-胺磺必利胺磺必利S-amisulprideS-amisulprideSynthelaboSynthelaboFranceFranceI I多巴胺多巴胺D D1 1/D/D2 2拮抗拮抗剂剂精神病精神病作用于作用于边缘边缘叶区叶区D D1 1 /D/D2 2受体和突触多巴受体和突触多巴

50、胺受体胺受体1717左左维维拉帕米拉帕米LevoverapamilLevoverapamilChirosciencChiroscience eUKUKIIII钙钙通道拮抗通道拮抗剂剂心心绞绞痛、高痛、高血血压压、心律、心律失常失常较较右旋体作用右旋体作用强强1010倍倍1818DexecadotrilDexecadotrilBioprojectBioprojectFranceFranceIIII脑脑啡啡肽肽酶酶抑制抑制剂剂腹泻腹泻acetorphanacetorphan的的R-R-异异构体，第二代构体，第二代脑脑啡啡肽肽酶酶抑制抑制剂剂1919S-S-氟西汀氟西汀S-fluoxetineS-f