细胞信号转导系统课件.ppt

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1、主要内容主要内容 主要细胞信号转导途径主要细胞信号转导途径主要细胞信号转导途径主要细胞信号转导途径二二二二细胞信号转导研究在医学中的意义细胞信号转导研究在医学中的意义细胞信号转导研究在医学中的意义细胞信号转导研究在医学中的意义四四四四 细胞通讯的分子基础细胞通讯的分子基础细胞通讯的分子基础细胞通讯的分子基础一一细胞信号转导过程的基本规律细胞信号转导过程的基本规律细胞信号转导过程的基本规律细胞信号转导过程的基本规律三三三三细胞信息转导系统细胞信息转导系统1单细胞生物单细胞生物直接作出反应直接作出反应多多细细胞胞生生物物通通过过细细胞胞间间复复杂杂的的信信号号传传递系统来传递信息，从而调控机体活动

2、。递系统来传递信息，从而调控机体活动。外界环境变化时外界环境变化时2几个容易混淆的概念几个容易混淆的概念n细胞信号发放（细胞信号发放（cell signaling）：细胞释放信号分子，将信息传递给其它细胞。n细胞通讯（细胞通讯（cell communication）：细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。n细胞识别（细胞识别（cell recognition）：细胞之间通过细胞表面的信息分子相互作用，引起细胞反应的现象。n信号转导（信号转导（signal transduction）：指外界信号（如光、电、化学分子）作用于细胞表面受体，引起胞内信使的浓度变化，进而导致细胞应答

3、反应的一系列过程。3Gene transcriptionCell proliferationCell survivalCell deathCell differentiationCell functionCell motilityImmune responsesFUNCTIONS OF CELL COMMUNICATION4细胞信号转导方式细胞信号转导方式 通过相邻细胞的直接接触通过相邻细胞的直接接触 通通过过细细胞胞分分泌泌各各种种化化学学物物质质来来调调节节其其他细胞的代谢和功能他细胞的代谢和功能 具有调节细胞生命活动的化学物质称为具有调节细胞生命活动的化学物质称为信息物质信息物质5信号转

4、导的一般步骤信号转导的一般步骤特定的细胞释放信息物质特定的细胞释放信息物质信息物质经扩散或血循环到达靶细胞信息物质经扩散或血循环到达靶细胞与靶细胞的受体特异性结合与靶细胞的受体特异性结合受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统靶细胞产生生物学效应靶细胞产生生物学效应6第一节第一节 细胞通讯的分子基础细胞通讯的分子基础 受受受受 体体体体四四四四 细胞间通讯方式细胞间通讯方式细胞间通讯方式细胞间通讯方式一一细胞信号转导的基本方式细胞信号转导的基本方式细胞信号转导的基本方式细胞信号转导的基本方式五五化学信号的种类化学信号的种类化学信号的种类化学信号的种类三三细胞

5、分泌化学信号的作用方式细胞分泌化学信号的作用方式细胞分泌化学信号的作用方式细胞分泌化学信号的作用方式二二7一一一一、细细细细胞胞胞胞间间间间通通通通讯讯讯讯方方方方式式式式891011二二二二、细细胞胞分分泌泌化化学学信信号号的的作作用用方方式式细胞间隙连接细胞间隙连接121 1、细胞间信息物质、细胞间信息物质定义定义 是是由由细细胞胞分分泌泌的的调调节节靶靶细细胞胞生生命命活活动的化学物质的统称，动的化学物质的统称，又称作第一信使。又称作第一信使。三、三、三、三、化学信号的种类化学信号的种类13蛋白质和肽类蛋白质和肽类 （如生长因子、细胞因子、胰岛素等）（如生长因子、细胞因子、胰岛素等）氨基

6、酸及其衍生物氨基酸及其衍生物 （如甘氨酸、甲状腺素、肾上腺素等）（如甘氨酸、甲状腺素、肾上腺素等）类固醇激素类固醇激素（如糖皮质激素、性激素等）（如糖皮质激素、性激素等）脂酸衍生物脂酸衍生物（如前列腺素）（如前列腺素）气体气体（如一氧化氮、一氧化碳）等（如一氧化氮、一氧化碳）等 化学性质化学性质141.1.神经递质神经递质又称突触分泌信号又称突触分泌信号特点特点由由神经元细胞神经元细胞分泌；（神经元突触前膜释放）分泌；（神经元突触前膜释放）通过通过突触间隙突触间隙到达下一个神经细胞；到达下一个神经细胞；作用时间较短。作用时间较短。例如：例如：乙酰胆碱、去甲肾上腺素等乙酰胆碱、去甲肾上腺素等根据

7、细胞的分泌方式根据细胞的分泌方式152.2.内分泌激素内分泌激素又称内分泌信号又称内分泌信号特点特点由特殊分化的由特殊分化的内分泌细胞内分泌细胞分泌分泌 ；通过通过血液循环血液循环到达靶细胞到达靶细胞 ；大多数作用时间较长。大多数作用时间较长。例如例如胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等根据细胞的分泌方式根据细胞的分泌方式16按内分泌激素的化学组成分为按内分泌激素的化学组成分为含氮激素含氮激素如如肾上腺素、甲状腺素、肾上腺素、甲状腺素、促甲状腺激素、促甲状腺激素、胰高血糖素、胰岛素、生长激素等胰高血糖素、胰岛素、生长激素等 类固醇激素类固醇激素如如性激素、皮质醇、醛固酮等性

8、激素、皮质醇、醛固酮等 按激素受体的分布部位按激素受体的分布部位 胞内受体激素胞内受体激素:甲状腺素、类固醇激素甲状腺素、类固醇激素 胞膜受体激素胞膜受体激素:除甲状腺素外其他的含氮除甲状腺素外其他的含氮 激素激素 17183.3.局部化学介质局部化学介质又称又称旁分泌信号旁分泌信号特点特点由体内某些由体内某些普通细胞普通细胞分泌；分泌；不进入血循环，通过不进入血循环，通过扩散作用扩散作用到达到达附近的靶细胞；附近的靶细胞；一般作用时间较短。一般作用时间较短。例如例如生长因子、前列腺素等。生长因子、前列腺素等。194.4.气体信号气体信号 例如例如*NO合酶（合酶（NOS）通过氧化）通过氧化L

9、-精氨酸精氨酸 的胍基而产生的胍基而产生NO*血红素单加氧酶氧化血红素产生的血红素单加氧酶氧化血红素产生的CO 20 2 2、细胞内信息物质、细胞内信息物质定义定义第一信号物质经转导刺激细胞内产生的传第一信号物质经转导刺激细胞内产生的传递细胞调控信号的化学物质。递细胞调控信号的化学物质。无机离子：如无机离子：如 Ca2+脂类衍生物：如脂类衍生物：如DAG、Cer糖类衍生物：如糖类衍生物：如IP3核苷酸：如核苷酸：如cAMP、cGMP信号蛋白分子信号蛋白分子组成组成（三磷酸肌醇）（三磷酸肌醇）21第三信使第三信使负负责责细细胞胞核核内内外外信信息息传传递递的的物物质质，又又称称为为DNADNA结

10、结合合蛋蛋白白，是是一一类类可可与与靶靶基基因因特特异异序序列列结结合合的的核核蛋蛋白白，能能调调节节基基因因的的转转录录。如如立立早早基基因的编码蛋白质因的编码蛋白质 。在细胞内传递信息的小分子物质，如：在细胞内传递信息的小分子物质，如：CaCa2+2+、DAG DAG（二酰甘油）、（二酰甘油）、IPIP3 3、CerCer、cAMPcAMP、cGMPcGMP、花生四烯酸及其代谢产物等。、花生四烯酸及其代谢产物等。第二信使第二信使22四、受四、受 体体n受体（receptor）是指存在于靶细胞膜上或细胞内能特异识别与结合生物活性分子（配体），进而引起靶细胞生物学效应的分子。n绝大部分受体为蛋

11、白质，少数为糖脂。n能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称配体（ligand）。1.受体概念及基本特性受体概念及基本特性23 受体的生物学功能有三个方面：受体的生物学功能有三个方面：识别与结合；识别与结合；信号转导；信号转导；产生相应的生物学效应。产生相应的生物学效应。2.受体的功能受体的功能241）高度的亲和力（high affinity）：2）高度的特异性（high specificity）：3）可逆性（reversibility）：4）可饱和性（saturability）：5）特定的作用模式：3.受体的性质受体的性质254.受体的分类受体的分类26n胞内受体（胞内受体（intracell

12、ular receptor）位于细胞）位于细胞液或细胞核内，通常为单纯蛋白质。液或细胞核内，通常为单纯蛋白质。n某些激素进入细胞后，能与特异性的胞内受体某些激素进入细胞后，能与特异性的胞内受体结合形成活性复合物，作用于染色体结合形成活性复合物，作用于染色体DNA，调，调节基因表达，从而影响细胞的物质代谢和生理节基因表达，从而影响细胞的物质代谢和生理活动。活动。1)1)胞内受体胞内受体27胞内受体主要包括：胞内受体主要包括：类固醇激素受体：类固醇激素受体：如糖皮质激素受体（如糖皮质激素受体（GR）、雌激素受体）、雌激素受体（ER）、孕激素受体（）、孕激素受体（PR）、雄激素受）、雄激素受体（体（

13、AR）、盐皮质激素受体（）、盐皮质激素受体（MR）；）；维生素维生素D3受体受体（VDR）；）；甲状腺激素受体甲状腺激素受体（TR）。）。28n胞内受体通常为单体蛋白，含胞内受体通常为单体蛋白，含4001000个氨个氨基酸残基，分为四个功能区域基酸残基，分为四个功能区域：29雄激素受体的配体结合域（Ligand-Binding Domain，LBD）和睾酮，pdbID:2AM930两种亚型的人类雄激素受体（AR-A和受体-B）的结构域 条带上的数字是指从N-端（左）开始的C-末端（右）的氨基酸残基。NTD=N末端结构域，DBD=DNA结合域，LBD=配体结合域。AF=激活功能。3132332)

14、2)细胞表面受体细胞表面受体存存在在于于细细胞胞质质膜膜上上的的受受体体，绝绝大大部部分分是是镶镶嵌嵌糖糖蛋蛋白白。根根据据其其结结构构和和转转换换信信号号的的方方式式又又分分为为三三大大类类：离离子子通通道道受受体体、G蛋蛋白白偶偶联联受受体体、单单跨跨膜膜 螺螺旋旋受受体体和和具具有有鸟鸟嘌嘌呤呤环环化化酶酶活活性性的的受体。受体。34根据受体的分子结构可将膜受体分为：根据受体的分子结构可将膜受体分为：作用：参与电兴奋性细胞间的突触信号作用：参与电兴奋性细胞间的突触信号 快速传递快速传递特点：受体本身构成离子通道特点：受体本身构成离子通道举例：举例：N N型乙酰胆碱，型乙酰胆碱，-氨基丁酸

15、受体氨基丁酸受体（1 1）离子通道性受体）离子通道性受体35烟碱样乙酰胆碱受体的分子结构烟碱样乙酰胆碱受体的分子结构36nG G蛋白偶联受体（蛋白偶联受体（G-protein coupled G-protein coupled receptor,GPCRreceptor,GPCR）又称蛇型受体。）又称蛇型受体。n此型受体通常由此型受体通常由单一单一的多肽链或均一的亚基的多肽链或均一的亚基组成，其肽链可分为细胞外区、跨膜区、细组成，其肽链可分为细胞外区、跨膜区、细胞内区三个区。胞内区三个区。（2 2 2 2）G G蛋白偶联受体：蛋白偶联受体：37GG蛋白偶联受体的分子结构蛋白偶联受体的分子结构接

16、受信号接受信号1 1 1 13 3 3 34 4 4 4 5 5 5 56 6 6 6 7 7 7 72 2 2 2和和和和G G G G蛋白结合蛋白结合蛋白结合蛋白结合图图图图17-517-517-517-538nG蛋白（蛋白（guanylate binding protein）即鸟苷酸调节蛋白，即鸟苷酸调节蛋白，是一类位于细胞膜胞液面的外周蛋白，通常由是一类位于细胞膜胞液面的外周蛋白，通常由、和和 三种三种亚基构成的异三聚体。亚基构成的异三聚体。有两种构象：有两种构象：非活化型非活化型；活化型活化型 其中，其中，亚基可与亚基可与GTP或或GDP结合，并具有结合，并具有GTPase活性。活性

17、。G蛋白的分子结构蛋白的分子结构39两种两种G G蛋白的活性型和非活性型的互变蛋白的活性型和非活性型的互变40RHACGDPGTP腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶ACATPcAMP41信息传递过程中的蛋白信息传递过程中的蛋白4243（3 3 3 3）单个跨膜）单个跨膜）单个跨膜）单个跨膜 螺旋受体螺旋受体螺旋受体螺旋受体n此型受体一般是由均一性的多肽链构成的单体或寡聚体。每个单体或亚基的跨膜-螺旋区只有一个，通常由2226个氨基酸残基构成，具高度疏水性。n受体的细胞膜外区较大，配体即结合于此区域。44n受体的细胞膜内区可分为近膜区和酪氨酸蛋白激受体的细胞膜内区可分为近膜区和酪氨酸蛋白激酶区，酶区，位于

18、位于C末端，包括末端，包括ATP结合和底物结合两个结合和底物结合两个功能区。功能区。n此型受体的主要功能与细胞生长及有丝分裂的调此型受体的主要功能与细胞生长及有丝分裂的调控有关。控有关。45含含TPK(TPK(酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶)结构域的受体结构域的受体46 非酪氨酸蛋白激酶受体型非酪氨酸蛋白激酶受体型 酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）47与与配配体体结结合合后后具具有有酪酪氨氨酸酸蛋蛋白白激激酶酶活活性性，如如胰胰岛岛 素素 受受 体体 insulin growth factor receptor,IGF-R 表表皮皮生生长长因因子子受受体体(e

19、pidermal growth factor receptor,EGF-R)。酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）单个跨膜单个跨膜 螺旋受体的类型螺旋受体的类型48自身磷酸化自身磷酸化(autophosphorylation)当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体受体(catalytic receptor)大多数发生二聚化，二聚大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶体的酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase,TPK)被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过

20、程称为自身磷酸化。酸化，这一过程称为自身磷酸化。该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关 49*受体跨膜区由受体跨膜区由2226个氨基酸残基构成一个氨基酸残基构成一个个-螺旋，高度疏水。螺旋，高度疏水。*胞外区为配体结合部位。胞外区为配体结合部位。*胞内区为酪氨酸蛋白激酶功能区（又称胞内区为酪氨酸蛋白激酶功能区（又称SH1,Scr homology 1 domain，与，与Src的酪氨酸蛋的酪氨酸蛋白激酶区同源）白激酶区同源）位于位于C末端，包括末端，包括ATP结合结合和底物结合两个功能区。和底物结合两个功能区。受体结构受体结构50*该受体的下该受体

21、的下游游常含有常含有 SH2结构域结构域能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合 SH3结构域结构域能与富含脯氨酸的肽段结合能与富含脯氨酸的肽段结合 PH结构域结构域(pleckstrin homology domain)识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽，并能与肽，并能与G蛋白的蛋白的复合物结合复合物结合,还能还能与带电的磷脂结合与带电的磷脂结合 51与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。非酪氨酸蛋白激酶受体型非

22、酪氨酸蛋白激酶受体型单个跨膜单个跨膜 螺旋受体的类型螺旋受体的类型52（4 4）具有鸟嘌呤环化酶活性的受体）具有鸟嘌呤环化酶活性的受体胞外胞外胞内胞内膜受体膜受体可溶性受体可溶性受体PKH GCGC 具有鸟苷酸环化酶活性的受体结构具有鸟苷酸环化酶活性的受体结构 PKH：激酶样结构域：激酶样结构域 GC：鸟苷酸环化酶结构域鸟苷酸环化酶结构域536.6.受体活性的调节机制受体活性的调节机制n 磷酸化与脱磷酸化作用磷酸化与脱磷酸化作用n 膜磷脂的代谢的影响膜磷脂的代谢的影响n 酶促水解作用酶促水解作用n 蛋白的调节蛋白的调节54第二节主要细胞信号转导途径及其作用机制第二节主要细胞信号转导途径及其作用

23、机制细胞膜受体介导的信号转导细胞膜受体介导的信号转导细胞膜受体介导的信号转导细胞膜受体介导的信号转导一一 细胞内受体介导的信号转导细胞内受体介导的信号转导细胞内受体介导的信号转导细胞内受体介导的信号转导二二5556一、膜受体介导的信息传递一、膜受体介导的信息传递 cAMP-蛋白激酶途径蛋白激酶途径 Ca2+-依赖性蛋白激酶途径依赖性蛋白激酶途径 cGMP-蛋白激酶途径蛋白激酶途径 酪氨酸蛋白激酶途径酪氨酸蛋白激酶途径 核因子核因子 途径途径 TGF-途径途径 57（一）（一）cAMP-蛋白激酶途径蛋白激酶途径组成组成胞外信息分子，受体，胞外信息分子，受体，G G蛋白，蛋白，腺苷酸环腺苷酸环化酶

24、化酶 (adenylate cyclase，AC)，cAMP，蛋白蛋白激酶激酶 A A(protein kinase A，PKA)581.cAMP 的合成与分解的合成与分解PPiATPACMg2+cAMP5-AMP 磷酸二酯酶磷酸二酯酶H2OMg2+59cAMPATPACPPiAMPPDEH2O磷酸二酯酶磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶(adenylate cyclase,AC)602cAMP的作用机理的作用机理R 调节亚基调节亚基 C 催化亚基催化亚基目目 录录61n蛋白激酶(protein kinase)与蛋白磷酸酶(protein phos

25、phatase)：磷酸化与去磷酸化n蛋白激酶：n分类：蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶；蛋白酪氨酸激酶；蛋白组赖/精氨酸激酶；蛋白半胱氨酸激酶；蛋白天冬/谷氨酸激酶n重要：蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)；蛋白激酶G(PKG)；蛋白激酶C(PKC)；钙调素依赖的蛋白激酶；蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase)；有丝分裂原激活的蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)623PKA的作用的作用 对代谢的调节作用对代谢的调节作用通过对效应蛋白的磷酸化作用，实现其调通过对效应蛋白的磷酸化作用，实现其调节功能。节功能。6

26、3 磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶ATP磷酸化酶磷酸化酶磷酸化酶磷酸化酶ATP PPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶H2OPPi PKA抑制物抑制物a抑制物抑制物b ATP磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶PPi肾上腺素对糖肾上腺素对糖原代谢的影响原代谢的影响 肾上腺素肾上腺素 受体受体 肾上腺素肾上腺素 受体复合物受体复合物激活激活蛋白蛋白 激活激活ACATPcAMPPKA 6465受受cAMP调控的基因中，在其转录调控区有一调控的基因中，在其转录调控区有一共同的共同的DNA序列序列(TGACGTCA)，称为，称为cAMP应答元应答元件件(cAMP response

27、 element,CRE)。可与可与cAMP应答元件结合蛋白应答元件结合蛋白(cAMP response element bound protein,CREB)相互作用而调节此基相互作用而调节此基因的转录。因的转录。(2)对基因表达的调节作用对基因表达的调节作用66GsACATPcAMPCCRRCC 蛋蛋 白白 磷磷 酸酸 化化RR 2cAMP2cAMPCREBNPi Pi Pi 转录活化域转录活化域DNA结合域结合域细胞膜细胞膜核核 膜膜67结构基因结构基因细细胞胞核核PiPiPiPiDNA蛋白质蛋白质6869（二）（二）CaCa2+2+依赖性蛋白激酶途径依赖性蛋白激酶途径1.Ca2+磷脂依

28、赖性蛋白激酶途径磷脂依赖性蛋白激酶途径组成组成胞外信息分子，胞外信息分子，G蛋白蛋白蛋白激酶蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)磷脂酶磷脂酶C(phospholipase C,PLC)甘油二脂甘油二脂(diacylglycerol,DAG)三磷酸肌醇三磷酸肌醇(inositol 1,4,5 triphosphate,IP3)70(1)DAG，IP3的生物合成和功能的生物合成和功能PIP2PLCDAG +IP71x x7273除除PLC能特异性地水解能特异性地水解PIP2生成生成DAG外，还可通过下面途径生成外，还可通过下面途径生成DAG。磷脂酰胆碱磷脂酰胆碱(PC)磷脂酸磷脂

29、酸(PA)+胆碱胆碱 DAG 磷脂酶磷脂酶D(PLD)74 DAG，IP3的的 功功 能能DAG：在磷脂酰丝氨酸和：在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激协同下激活活PKCIP3：与内质网和肌浆网上的受体结合，促：与内质网和肌浆网上的受体结合，促使细胞内使细胞内 Ca2+释放释放75(2)PKC 的结构与生理功能的结构与生理功能结构与分型：其氨基酸序列有四个保守区（结构与分型：其氨基酸序列有四个保守区（C1、C2、C3、C4)和可变区（），分为和可变区（），分为调节域调节域和和催化域催化域。C1：富含：富含 Cys，DAG、TPA 结合部位结合部位C2：Ca2+结合部位结合部位 调节域调节域C3：A

30、TP 结合部位结合部位C4：结合底物并进行磷酸化转移的场所：结合底物并进行磷酸化转移的场所 催化域催化域76 调节基因表达调节基因表达PKC 对基因的活化分为对基因的活化分为早期反应早期反应和和晚期反应晚期反应。*PKC的生理功能的生理功能 调节代谢调节代谢活化的活化的PKC引起一系列靶蛋白的丝引起一系列靶蛋白的丝、苏氨酸、苏氨酸残基磷酸化。残基磷酸化。靶蛋白包括：靶蛋白包括：质膜受体、膜蛋白和多种酶。质膜受体、膜蛋白和多种酶。77PKC 对基因的早期活化和晚期活化对基因的早期活化和晚期活化782.Ca2+钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径受体、受体、G蛋白、蛋白、PLC、I

31、P3、Ca2+、钙调蛋白、钙调蛋白、CaM激酶激酶(Ca2+CaM激酶途径激酶途径)钙调蛋白钙调蛋白(calmodulin,CaM)有有四四个个Ca2+结结合合位位点点。与与Ca2+一一起起激激活活CaM激激酶酶，磷磷酸酸化化多多种种功功能能蛋蛋白白质质（丝丝、苏苏氨基酸残基）。氨基酸残基）。组成组成7980（三）（三）cGMP-蛋白激酶蛋白激酶G途径途径受体，鸟苷酸环化酶受体，鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase,GC)，cGMP,蛋白激酶蛋白激酶G(protein kinase G，PKG)组成组成cGMP的合成和降解的合成和降解 GTPGMg2+PPicGMP 磷酸二酯酶磷酸

32、二酯酶H2OCa2+或或 Mg2+5-GMP81使有关蛋白或酶类的使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸丝、苏氨酸残基磷酸化残基磷酸化PKGPKG的功能的功能NOGCPKG 蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化GCG蛋白蛋白GTPcGMP激素激素R胞胞 膜膜*生理效应：如心钠素、生理效应：如心钠素、NO舒张血管平滑肌。舒张血管平滑肌。82（四）酪氨酸蛋白激酶途径（四）酪氨酸蛋白激酶途径(tyrosine protein kinase,TPK)酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶分分 类类受体型受体型TPK（位于细胞质膜上）（位于细胞质膜上）如胰岛素受体、生长因子受体及原癌基如胰岛素受体、生长因子受体及原癌基因（因（erb-

33、B、kit、fins等）编码的受体等）编码的受体非受体型非受体型TPK（位于胞浆）（位于胞浆）如底物酶如底物酶JAK和原癌基因（和原癌基因（src、yes、ber-abl等）编码的等）编码的TPK831.受体型受体型TPK-Ras-MAPK途径途径GRB2(growth factor receptor bound protein 2）SH2 域域 (src homology 2 domain)细细胞胞内内某某些些连连接接物物蛋蛋白白共共有有的的氨氨基基酸酸序序列列，与与原原癌癌基基因因src编编码码的的酪酪氨氨酸酸蛋蛋白白激激酶酶区区同同源源，该区域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合该区域能识

34、别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合。组成：催化性受体，组成：催化性受体，GRB2,SOS,Ras蛋白蛋白,Raf蛋白，蛋白，MAPK系统系统SH2SH384 SOS(son of sevenless)富含脯氨酸，可与富含脯氨酸，可与SH3结合，促使结合，促使Ras的的GDP换成换成GTP。Ras蛋白蛋白：原癌基因产物，类似与：原癌基因产物，类似与G蛋白的蛋白的G 亚基亚基Raf蛋白蛋白：具有丝苏氨酸蛋白激酶活性具有丝苏氨酸蛋白激酶活性MAPK系统系统(mitogen-activated protein kinase)包包 括括 MAPK、MAPK激激 酶酶（MAPKK）、MAPKK激激酶酶（MAP

35、KKK），是是一一组组酶酶兼兼底底物物的蛋白分子。的蛋白分子。85868788899091 细胞外信号细胞外信号EGF、PDGF等等具具PTK活性的受体活性的受体GRB2 PSOS PRas-GTP PRaf调节其他蛋白活性调节其他蛋白活性MAPKKMAPK P P P细细胞胞核核反式作用因子反式作用因子调控基因表达调控基因表达细细胞胞膜膜二聚化二聚化922.JAKs-STAT途径途径*非催化性受体非催化性受体*JAKs(janus kinases)*信号转导子和转录激动子信号转导子和转录激动子 (signal transductors and activators of transcript

36、ion，STAT)组成组成93干扰素诱导干扰素诱导JAK、STAT复合体复合体核内转移及调节基因转录机制核内转移及调节基因转录机制94（五）核因子（五）核因子 B B途径途径核因子核因子 B(nuclear factor-B,NF-B)TNFCer 等激酶系统等激酶系统病毒感染、脂多糖、病毒感染、脂多糖、活性氧中间体、佛波活性氧中间体、佛波酯、双链酯、双链RNARNA等等PKA、PKC等等激活激活NF-BTNF:肿瘤坏死因子95NF-B的激活过程示意图的激活过程示意图96该途径主要涉及机体防御反应、组织损该途径主要涉及机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡，以及肿瘤生长伤和应激、细胞分化

37、和凋亡，以及肿瘤生长抑制过程的信息传递。抑制过程的信息传递。97（六）（六）TGF-途径途径(Ras)(Ras)TGF：转化生长因子，神经营养因子的一种98SMAD最早被证实的最早被证实的TR-激酶的底物激酶的底物,是是Drosophila Mother against dpp(Mad)和和C elegans(Sma)两个基因的名字的融合。两个基因的名字的融合。已克隆出已克隆出9种种SMAD，可将其归结成三大类，可将其归结成三大类n受体调节的受体调节的SMADs(receptor-regulated-SMAD，R-SMADs)n共同的偶配体共同的偶配体SMADs(common-partner-

38、SMAD，Co-SMADs)n抑制性抑制性SMADs(inhibitory-SMAD，I-SMADs)99 二、胞内受体介导的信息传递二、胞内受体介导的信息传递n胞内受体胞内受体 核内受体核内受体 胞浆内受体胞浆内受体n配体配体类固醇激素类固醇激素甲状腺激素甲状腺激素100类固醇激素与甲状腺素通过胞内类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体调节生理过程受体调节生理过程1011021031.一条信息途径成员可参与激活或抑制另一条一条信息途径成员可参与激活或抑制另一条信息途径信息途径2.两种不同的信息途径可共同作用于同一种效两种不同的信息途径可共同作用于同一种效应蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用应蛋白或

39、同一基因调控区而协同发挥作用3.一种信息分可作用于几条信息传递途径一种信息分可作用于几条信息传递途径104105干扰细胞内信号转导通路干扰细胞内信号转导通路 如霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病如霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病106严重腹泻和脱水严重腹泻和脱水霍乱弧菌外毒素霍乱弧菌外毒素选择性催化选择性催化Gs亚基上的亚基上的精氨酸精氨酸201核糖化核糖化Gs的的GTP酶活性丧失酶活性丧失GTP不能水解成不能水解成GDPGs处于不可逆激活状态处于不可逆激活状态不断刺激不断刺激AC生成生成cAMP胞浆中的胞浆中的cAMP含量可增加至正含量可增加至正常的常的100倍以上倍以上导致小肠上皮细胞导致小肠上皮细

40、胞膜蛋白构型改变膜蛋白构型改变大量氯离子和水分大量氯离子和水分子持续转运入肠腔子持续转运入肠腔107肠肠 腔腔GsCTCTcAMP Cl-H2ONa+1.1.机制机制 (mechanism)108剧烈腹泻，脱水，休克剧烈腹泻，脱水，休克2.2.表现表现(manifestations)109110111 说明信号转导在疾病发生中的作用说明信号转导在疾病发生中的作用肿瘤细胞信号转导的特征：肿瘤细胞信号转导的特征：多环节、多成分多环节、多成分肿瘤细胞的生物学特征：肿瘤细胞的生物学特征：增殖过度增殖过度 分化低下分化低下 凋亡减弱凋亡减弱 侵袭和转移侵袭和转移 三、细胞信号转导与临床三、细胞信号转导与

41、临床112肿瘤发生的原因和机制肿瘤发生的原因和机制1.1.促细胞增殖的信号转导过强促细胞增殖的信号转导过强 生长因子产生增多生长因子产生增多 多种肿瘤组织能分泌生长因子多种肿瘤组织能分泌生长因子,且本身具有生且本身具有生长因子的受体长因子的受体.受体的改变受体的改变113 某些生长因子受体表达异常增多某些生长因子受体表达异常增多 大量实验表明，恶性肿瘤常伴有某些生长大量实验表明，恶性肿瘤常伴有某些生长因子受体表达的异常增多，且表达量与肿瘤的因子受体表达的异常增多，且表达量与肿瘤的生长速度密切相关生长速度密切相关114 如酪氨酸蛋白激酶受体（如酪氨酸蛋白激酶受体（RTK）是多种生）是多种生长因子

42、受体以及与其有同源性的癌基因产物长因子受体以及与其有同源性的癌基因产物RTKRTK的作用：的作用：调节细胞生长、分化、代谢及有机体的发育调节细胞生长、分化、代谢及有机体的发育115突变使受体组成型激活突变使受体组成型激活 如多种肿瘤组织中证实有如多种肿瘤组织中证实有RTK的组成型激的组成型激活活116细胞内信号转导蛋白的改变细胞内信号转导蛋白的改变n 如小如小G G蛋白蛋白RasRas的基因突变的基因突变 使使RasRas自身自身GTPGTP酶酶n活性活性 造成造成Ras-Raf-MEK-ERKRas-Raf-MEK-ERK通路的过度激通路的过度激n活活 导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生。导致细

43、胞的过度增殖与肿瘤的发生。1172.2.抑制细胞增殖的信号转导过弱抑制细胞增殖的信号转导过弱生长抑制因子受体减少、丧失生长抑制因子受体减少、丧失 受体后信号转导通路异常受体后信号转导通路异常细胞的生长负调控机制减弱或丧失细胞的生长负调控机制减弱或丧失118转化生长因子转化生长因子()的作用：的作用：对多种肿瘤细胞具有抑制增殖及激活凋亡的作用对多种肿瘤细胞具有抑制增殖及激活凋亡的作用 蛋白的作用：蛋白的作用：将信号从细胞表面受体传导到细胞核将信号从细胞表面受体传导到细胞核119SmadSmadSmad-P-P细胞膜细胞膜胞浆胞浆核膜核膜GS（TGF-）2TGF-途径途径SmadP-CDK4CDK4抑制因子抑制因子细胞阻滞于细胞阻滞于G1期期细胞周期素依赖性激酶细胞周期素依赖性激酶4120v高血压心肌肥厚高血压心肌肥厚说明信号转导在疾病发展中的作用说明信号转导在疾病发展中的作用心肌细胞的肥大主要环节心肌细胞的肥大主要环节:1.1.细胞外的刺激信号细胞外的刺激信号 2.2.细胞内的信号转导细胞内的信号转导 3.3.细胞核内的基因转录的活化细胞核内的基因转录的活化 121