非甾体抗炎药(课堂PPT).ppt

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1、第八章第八章 非甾体抗炎药非甾体抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs）概述概述炎症炎症:机体对各种炎性刺激引起组织损害而产生的一种机体对各种炎性刺激引起组织损害而产生的一种基本病理过程基本病理过程;是机体对感染的一种防御机制是机体对感染的一种防御机制;炎症主要表现为红肿、疼痛等。炎症主要表现为红肿、疼痛等。治疗治疗：u甾体抗炎药（糖皮质激素类）甾体抗炎药（糖皮质激素类）u非甾体抗炎药非甾体抗炎药保泰松、吲哚美辛、布洛芬等药物应用，非甾体抗炎药引起了人们的关注，并逐渐成为抗炎药研究和开发的重点5060年代年代发现非甾体抗炎药的作用机理：抑制环氧合酶（cy

2、cloxygenase，COX），阻断前列腺素（Prostaglandins，PG）的生物合成。70年代初年代初开发了一批COX-2选择性较强的非甾体抗炎药物，但在应用过程中，其安全性也越来越受到人们的关注90年代年代LOREM IPSUM DOLORLOREM IPSUM DOLOR非甾体抗炎药的发展非甾体抗炎药的发展第一节第一节 非甾体抗炎药的作用机制非甾体抗炎药的作用机制（Mechanism of Action for NSAIDs）一、花生四烯酸代谢途径和炎症介质一、花生四烯酸代谢途径和炎症介质（The Metabolism of AA and Inflammatory Mediato

3、r）当细胞膜受刺激时，由磷脂酶当细胞膜受刺激时，由磷脂酶A2和磷脂酶和磷脂酶C催化细胞膜磷脂水催化细胞膜磷脂水解释放花生四烯酸解释放花生四烯酸(arachidonic acid，AA)花生四烯酸花生四烯酸经经两条途径完成生物转化两条途径完成生物转化 在环氧合酶（在环氧合酶（COX）催化下，氧化代谢成前列腺素（）催化下，氧化代谢成前列腺素（PG）和血栓素（和血栓素（TX）等；）等；在脂氧合酶（在脂氧合酶（Lipoxygenase，LOX）催化下生成白三烯）催化下生成白三烯（Leukotrienes，LT）。这些代谢产物对炎症的发生发展起着重要作用。这些代谢产物对炎症的发生发展起着重要作用。1前列

4、腺素前列腺素(PG)天然存在的一类含有天然存在的一类含有20个碳原子的不饱和脂肪酸个碳原子的不饱和脂肪酸，分子，分子中有一个五元环和两条侧链。按五元环上取代基团和双中有一个五元环和两条侧链。按五元环上取代基团和双键位置的不同，可分为键位置的不同，可分为PGA、PGB、PGC、PGD、PGE、PGF、PGG、PGH、PGI等九种等九种;具广泛而复杂的生物活性具广泛而复杂的生物活性，其中，其中PGE2、PGI2和和PGD2具较强的血管扩张作用，提高血管通透性，并增加其他具较强的血管扩张作用，提高血管通透性，并增加其他炎症介质的致炎作用，促进炎症发展炎症介质的致炎作用，促进炎症发展;PGE2还是最强

5、的致热物质之一，引起体温升高。还是最强的致热物质之一，引起体温升高。2.白三烯白三烯(LT)一类含一类含20个碳原子羟基酸的总称，可分为个碳原子羟基酸的总称，可分为LTA、LTB、LTC、LTD、LTE等。等。调节白细胞功能，调节白细胞功能，LTC4、LTD4和和LTE4可增加血管的通透性，可增加血管的通透性，促进血浆渗出而导致水肿；促进血浆渗出而导致水肿；LTB4是目前所知最强的白细胞趋是目前所知最强的白细胞趋化因子，会引起炎症部位白细胞的聚集，加重炎症症状。化因子，会引起炎症部位白细胞的聚集，加重炎症症状。此外，在此外，在5-LOX催化下花生四烯酸经代谢可生成催化下花生四烯酸经代谢可生成5

6、-过氧化氢过氧化氢二十碳二十碳-四烯酸（四烯酸（5-HPETE），再经系列代谢生成白三烯。），再经系列代谢生成白三烯。二、非甾体抗炎药的作用靶点二、非甾体抗炎药的作用靶点（Target of NSAIDs）p与炎症介质生成相关的酶与炎症介质生成相关的酶:uCOXuLOXp目前已有的解热镇痛药和非甾体抗炎药都是通过抑制这目前已有的解热镇痛药和非甾体抗炎药都是通过抑制这两种酶，阻断前列腺素和白三烯的生物合成，从而达到两种酶，阻断前列腺素和白三烯的生物合成，从而达到抗炎作用。抗炎作用。1环氧合酶（环氧合酶（Cycloxygenase，COX）COX存在于哺乳动物细胞内质网内，具有很高的活性存在于哺乳

7、动物细胞内质网内，具有很高的活性;1989年年,发现发现COX的同工酶的同工酶COX-2，它和，它和“经典经典”的的COX-1一样，能将一样，能将AA氧化成氧化成PGG2并转化成并转化成PGH2，但二，但二者的其他功能有较大的差别者的其他功能有较大的差别;COX-1和和COX-2在结构和序列长度上十分相似，在结构和序列长度上十分相似，COX-1催催化位点的关键氨基酸残基在化位点的关键氨基酸残基在COX-2中也同样存在。中也同样存在。pCOX-1和和COX-2的主要区别是生理功能不同。的主要区别是生理功能不同。uCOX-1:原生型酶，在正常状态下存在于胃肠道、肾脏等部位，促进原生型酶，在正常状态

8、下存在于胃肠道、肾脏等部位，促进生理性生理性PGs的合成，调节正常组织细胞的生理活动的合成，调节正常组织细胞的生理活动;uCOX-2:同工酶，诱生型酶，在正常组织细胞内活性极低，当受炎症同工酶，诱生型酶，在正常组织细胞内活性极低，当受炎症等刺激时，其在炎症细胞中的表达水平倍增，引起炎症部位等刺激时，其在炎症细胞中的表达水平倍增，引起炎症部位PGs含量含量增加，导致炎症反应和组织损伤。增加，导致炎症反应和组织损伤。p临床常用的绝大多数非甾体抗炎药可抑制临床常用的绝大多数非甾体抗炎药可抑制COX-1，引起胃肠，引起胃肠道溃疡道溃疡;对对COX-2的选择性抑制有望消除由于对的选择性抑制有望消除由于对

9、COX-1的抑制的抑制而产生的胃肠道损伤等副作用。而产生的胃肠道损伤等副作用。2.脂氧合酶脂氧合酶（Lipoxygenase，LOX）花生四烯酸的另一条代谢途径是经花生四烯酸的另一条代谢途径是经5-脂氧合酶催化生成脂氧合酶催化生成白三烯白三烯;白三烯类化合物也是一类炎症介质，其中白三烯类化合物也是一类炎症介质，其中LTC4、LTD4、LTE4是过敏性慢反应物质的主要成分，能增加血管是过敏性慢反应物质的主要成分，能增加血管通透性，促进血浆渗出。通透性，促进血浆渗出。COX和和5-LOX催化的代谢产物存在一定平衡制约催化的代谢产物存在一定平衡制约;设计对环氧合酶和脂氧合酶双重抑制剂，有望提高疗效，

10、避免设计对环氧合酶和脂氧合酶双重抑制剂，有望提高疗效，避免COX抑制剂引发的副作用抑制剂引发的副作用;开发具双重阻断作用的抑制剂是目前抗炎药研究的热点方向之一。开发具双重阻断作用的抑制剂是目前抗炎药研究的热点方向之一。第二节第二节 解热镇痛药解热镇痛药（Antipyretic Analgesics）解热镇痛药解热镇痛药:作用于下丘脑的体温调节中枢，可使发热病人作用于下丘脑的体温调节中枢，可使发热病人的体温降至正常而不影响正常人的体温。的体温降至正常而不影响正常人的体温。对头痛、牙痛、神经痛和关节痛等常见的对头痛、牙痛、神经痛和关节痛等常见的慢性钝痛慢性钝痛效果较效果较好，而对创伤性剧痛及内脏平

11、滑肌痉挛引起的好，而对创伤性剧痛及内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效绞痛无效。化学结构化学结构:苯胺类苯胺类、水杨酸类水杨酸类、吡唑酮类吡唑酮类除苯胺类无抗炎作用外，其他两类中多数药物兼有抗炎作除苯胺类无抗炎作用外，其他两类中多数药物兼有抗炎作用。用。乙乙酰酰苯苯胺胺，俗俗称称退退热热冰冰，1886年年，用用于于解解热热镇镇痛痛,毒性较大，被淘汰。毒性较大，被淘汰。具解热镇痛，但毒性大具解热镇痛，但毒性大非那西汀（非那西汀（Phenacetin），解热），解热镇痛作用增强，曾广泛用于临床，镇痛作用增强，曾广泛用于临床，致癌作用等，各国先后废除，我致癌作用等，各国先后废除，我国国1983年淘汰。年淘汰

12、。对乙酰氨基酚（对乙酰氨基酚（Paracetamol，扑，扑热息痛）热息痛）,毒性及副作用都较低，临毒性及副作用都较低，临床上广泛用于镇痛和退烧床上广泛用于镇痛和退烧一、苯胺类一、苯胺类（Anilines）对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚（Paracetamol）化学名化学名:N-(4-羟基苯基羟基苯基)-乙酰胺，又名扑热息痛。乙酰胺，又名扑热息痛。临床用途临床用途:u解热镇痛，尤其适用于对阿司匹林敏感的个体解热镇痛，尤其适用于对阿司匹林敏感的个体;u多种抗感冒复方制剂的活性成分。多种抗感冒复方制剂的活性成分。弱酸性，在空气中稳定，水溶液的稳定性与溶液的弱酸性，在空气中稳定，水溶液的稳定性与溶液的pH

13、有关有关upH 6时最稳定，半衰期可达时最稳定，半衰期可达21.8年（年（25）u在酸及碱性条件下，稳定性较差在酸及碱性条件下，稳定性较差在潮湿的条件下易水解成对氨基酚，进一步发生氧化降在潮湿的条件下易水解成对氨基酚，进一步发生氧化降解，生成亚胺醌，颜色逐渐变深，在解，生成亚胺醌，颜色逐渐变深，在贮存及制剂过程贮存及制剂过程要要特别注意。特别注意。对乙酰氨基酚的合对乙酰氨基酚的合 成成:方法一方法一方法二方法二方法三方法三二、水杨酸类（二、水杨酸类（Salicylic acids）水杨酸（水杨酸（Salicylic acid）,人类最早使用的药物之一人类最早使用的药物之一;酸性较强（酸性较强（

14、pKa 3.0），），胃肠道刺激性较大胃肠道刺激性较大;1859年年,首次合成乙酰水杨酸，首次合成乙酰水杨酸，1899年应用年应用于于临床，命名为阿司匹林临床，命名为阿司匹林（Aspirin）;阿司匹林呈弱酸性，解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较少，阿司匹林呈弱酸性，解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较少，但大剂量或长期使用仍对胃粘膜有刺激，甚至引起胃出血、胃穿孔。但大剂量或长期使用仍对胃粘膜有刺激，甚至引起胃出血、胃穿孔。水杨酸水杨酸 阿司匹林阿司匹林 阿司匹林的盐、酰胺或酯类衍生物阿司匹林的盐、酰胺或酯类衍生物降低降低对胃肠道的刺激性对胃肠道的刺激性阿司匹林（阿司匹林（Aspirin

15、）化学名化学名:2-（乙酰氧基）苯甲酸（乙酰氧基）苯甲酸,又称乙酰水杨酸又称乙酰水杨酸pKa 3.5不稳定性：不稳定性：遇湿易水解成水杨酸和乙酸，前者易氧化，在空气中可遇湿易水解成水杨酸和乙酸，前者易氧化，在空气中可逐渐变为淡黄、红棕甚至深棕色。碱、光线、高温、微量金属离子逐渐变为淡黄、红棕甚至深棕色。碱、光线、高温、微量金属离子均可促进该氧化反应。均可促进该氧化反应。Aspirin的分解过程的分解过程合成路线合成路线:副反应副反应:乙酰水杨酸酐，含量超过乙酰水杨酸酐，含量超过0.003%（W/W）可引起过敏反应，应）可引起过敏反应，应控制在此限量以下。控制在此限量以下。Aspirin的代的代

16、 谢谢 途途 径径:用用 途途:具较强的具较强的解热镇痛和抗炎、抗风湿作用解热镇痛和抗炎、抗风湿作用。用于感冒发烧、头痛、。用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿及活动型风湿性关节炎牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿及活动型风湿性关节炎的首选药物的首选药物;LOX不可逆抑制剂不可逆抑制剂，结构中的乙酰基能使，结构中的乙酰基能使LOX活性中心的丝氨酸活性中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断酶的催化作用，抑制乙酰化，从而阻断酶的催化作用，抑制PG的生物合成的生物合成;抑制血小板中血栓素（抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成）的合成，具有强效的抗血小板聚集，具有强效的抗血小板聚集作用，可

17、用于心血管系统疾病的预防和治疗作用，可用于心血管系统疾病的预防和治疗;本品及其他非甾体抗炎药本品及其他非甾体抗炎药对结肠癌亦有预防作用对结肠癌亦有预防作用。副副 作作 用用:长期服用引起长期服用引起胃肠道出血胃肠道出血，主要是由于，主要是由于Aspirin抑制了胃抑制了胃壁前列腺素的生物合成，致使黏膜易受损伤；壁前列腺素的生物合成，致使黏膜易受损伤；较常见的较常见的过敏性哮喘过敏性哮喘副作用也与副作用也与PG的生物合成受抑制有的生物合成受抑制有关，这是因为前列腺素关，这是因为前列腺素PGE对支气管平滑肌有很强的舒对支气管平滑肌有很强的舒张作用。张作用。三、吡唑酮类（三、吡唑酮类（Pyrazol

18、ones）N1-芳基吡唑酮衍生物芳基吡唑酮衍生物,解热镇痛作用较强，无抗炎作用解热镇痛作用较强，无抗炎作用第三节第三节 非甾体抗炎药非甾体抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs）一、非选择性的非甾体抗炎药一、非选择性的非甾体抗炎药（Nonselective NSAIDs）p20世纪世纪40年代后出现年代后出现;p多数为非选择性多数为非选择性COX抑制剂，易引起胃肠道的刺激性。抑制剂，易引起胃肠道的刺激性。p主要结构类型主要结构类型u3，5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类u芳基烷酸类芳基烷酸类u邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类u1，2-苯并噻嗪类苯并噻嗪类1.3，5

19、-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类 N,N-二芳基吡唑二酮衍生物，二芳基吡唑二酮衍生物，3，5位的两个羰基位的两个羰基增强了增强了4位氢的酸性（羟布宗的位氢的酸性（羟布宗的pKa为为4.5，保泰，保泰松为松为4.4），是增加其抗炎活性的原因。），是增加其抗炎活性的原因。2.芳基烷酸类芳基烷酸类2.1 芳基乙酸类芳基乙酸类 Indometacin的结构优化的结构优化利用生物电子等排原理将利用生物电子等排原理将-N=替换为替换为-CH=吲哚环的替换吲哚环的替换酮类酮类酮酸类酮酸类 2.2 芳基丙酸类芳基丙酸类 源自植物生长激素源自植物生长激素消炎镇痛好、胃肠刺激小消炎镇痛好、胃肠刺激小肝脏毒性肝脏毒性构效

20、关系构效关系:-碳原子为手性原子，同一化合物的对映异构体之间在生理活碳原子为手性原子，同一化合物的对映异构体之间在生理活性、毒性、体内分布及代谢等方面均有差异。通常（性、毒性、体内分布及代谢等方面均有差异。通常（S）-异构异构体的活性高于（体的活性高于（R）-异构体异构体布洛芬（布洛芬（Ibuprofen）化学名化学名:2-（4-(2-甲基丙基甲基丙基)苯基）丙酸苯基）丙酸布洛芬的合成布洛芬的合成Ibuprofen的的代代 谢谢:在体内酶催化下，在体内酶催化下，R-（-）-布洛芬发生构型逆转，转变为布洛芬发生构型逆转，转变为S-（+）-布洛芬，布洛芬在消化道滞留的时间越长，其布洛芬，布洛芬在消

21、化道滞留的时间越长，其S:R的比值就越大，故的比值就越大，故通常以外消旋形式应用。通常以外消旋形式应用。萘普生（萘普生（Naproxen）化学名化学名:（S）-甲基甲基-6-甲氧基甲氧基-2-萘萘乙酸乙酸合成方法较多合成方法较多Darzens缩合法缩合法:-卤代酰萘重排卤代酰萘重排法法:3.邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类 邻氨基苯甲酸类，又称灭酸类邻氨基苯甲酸类，又称灭酸类。采用生物电子等排原理，将采用生物电子等排原理，将水杨水杨酸的羟基换成氨基酸的羟基换成氨基而得而得,主要有：主要有：该类药物的抗炎和镇痛活性较水杨酸类药物并无明显的优势，且该类药物的抗炎和镇痛活性较水杨酸类药物并无明显的优势，

22、且副作用较多，现在临床应用已大大减少。副作用较多，现在临床应用已大大减少。甲芬那酸甲芬那酸 甲氯芬酸甲氯芬酸 氟尼辛氟尼辛 氯尼辛氯尼辛4.1，2-苯并噻嗪类苯并噻嗪类 具具1，2-苯并噻嗪苯并噻嗪和和烯醇型羟基结构烯醇型羟基结构,俗俗称称昔康类昔康类（Oxicams）;虽无羧基，虽无羧基，呈呈酸性，酸性，pKa:46;胃肠道刺激反应比常见的非甾体抗炎药小胃肠道刺激反应比常见的非甾体抗炎药小;对对COX-2的抑制作用比对的抑制作用比对COX-1的作用强，有一定的选择性，的作用强，有一定的选择性，半衰期较长。半衰期较长。吡罗昔康（吡罗昔康（Piroxicam）化学名化学名:4-羟基羟基-2-甲基

23、甲基-N-(2-吡啶基吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪苯并噻嗪-3-甲酰胺甲酰胺-1，1-二氧化物二氧化物,又名炎痛喜康。又名炎痛喜康。抗炎抗炎活性略强于吲哚美辛活性略强于吲哚美辛;镇痛作用镇痛作用比布洛芬、萘普生、保泰松强，与阿司匹林相似比布洛芬、萘普生、保泰松强，与阿司匹林相似;副作用较轻微副作用较轻微,用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。合合 成成:代谢代谢:构效关系构效关系:特性：特性：该类化合物具有酸性，该类化合物具有酸性，pKa大多为大多为46，N-杂环氨甲酰的杂环氨甲酰的酸性通常强于酸性通常强于N-芳环氨甲酰化合物芳环氨甲酰化合物;酸性的增强是通过酸性

24、的增强是通过吡啶氮原子吡啶氮原子进一步稳定烯醇阴离子产生进一步稳定烯醇阴离子产生的互变异构形式，使的互变异构形式，使B异构体更为稳定。异构体更为稳定。二、选择性环氧合酶二、选择性环氧合酶-2抑制剂抑制剂(Selective Cycloxygenase-2 Inhibitors)传统的传统的NSAIDs通过抑制通过抑制COX，抑制炎症部位，抑制炎症部位PG的合成，产生抗的合成，产生抗炎作用，由于胃肠道炎作用，由于胃肠道PG合成也被抑制，副作用较多合成也被抑制，副作用较多;COX-1存在于大多数组织中，调节细胞的正常生理功能存在于大多数组织中，调节细胞的正常生理功能;COX-2是一诱导酶，在正常生

25、理状态下，其水平很低，在炎症因是一诱导酶，在正常生理状态下，其水平很低，在炎症因子的诱导下可大量表达，继而促进各种前列腺素合成，介导疼痛、子的诱导下可大量表达，继而促进各种前列腺素合成，介导疼痛、炎症和发热等反应炎症和发热等反应;利用利用COX-1和和COX-2结构的差异，可寻找选择性结构的差异，可寻找选择性COX-2抑制剂。抑制剂。第一代第一代COX-2抑制剂抑制剂对对COX-2 的选择性可达数百倍以上的选择性可达数百倍以上抑制致炎抑制致炎PG合成的同时，并不抑制生理性合成的同时，并不抑制生理性PG的合成的合成,典型不良反应少典型不良反应少第二代第二代COX-2抑制剂抑制剂选择性选择性COX

26、-2抑制剂的结构特点抑制剂的结构特点芳杂环或不饱和脂肪环的邻位连接两个苯环，即含顺式二芳杂环或不饱和脂肪环的邻位连接两个苯环，即含顺式二苯乙烯的结构苯乙烯的结构;一个苯环的对位连有甲磺酰基或氨磺酰基，是具一个苯环的对位连有甲磺酰基或氨磺酰基，是具COX-2选选择性的必需药效团择性的必需药效团;该类抑制剂与该类抑制剂与COX-2的共晶结构表明，甲磺酰基或氨磺酰的共晶结构表明，甲磺酰基或氨磺酰基可作用于基可作用于COX-2通道上由缬氨酸通道上由缬氨酸523所形成的侧袋。所形成的侧袋。塞来昔布（塞来昔布（Celecoxib）p化学名化学名:4-5(4-甲基苯基甲基苯基)-3-三氟甲基三氟甲基-1H-

27、吡唑吡唑-1-基基-苯磺酰胺，又名塞利昔布。苯磺酰胺，又名塞利昔布。p1999年经年经FDA批准上市，对批准上市，对COX-2的抑制作用是对的抑制作用是对COX-1的的400倍倍,用于治疗风湿性关节炎和骨关节炎引用于治疗风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛。起的疼痛。合成合成:代谢代谢:艾瑞昔布艾瑞昔布（Imrecoxib）u我国药物化学家郭宗儒教授在研究选择性我国药物化学家郭宗儒教授在研究选择性COX-2抑制剂时抑制剂时,提出了提出了“适度抑制适度抑制”的理念的理念,作为研制作为研制COX抑制剂的原则，即对抑制剂的原则，即对COX-2和和COX-1的抑制活性调节在一定的范围内的抑制活性调节在一定

28、的范围内,达到活性与副作用间的最达到活性与副作用间的最佳配置佳配置;u2011年年5月经国家食品药品监督管理局批准上市。月经国家食品药品监督管理局批准上市。艾瑞昔布的发现过程艾瑞昔布的发现过程:艾瑞昔布的合成艾瑞昔布的合成:艾瑞昔布的代谢途径：艾瑞昔布的代谢途径：COX2选择性抑制剂安全问题选择性抑制剂安全问题罗非昔布上市仅罗非昔布上市仅5年，因严重的心血管事件年，因严重的心血管事件而而撤撤市市；伐地昔布被伐地昔布被FDA勒令撤出市场；勒令撤出市场；FDA要求修改塞来昔布的说明书，强调要求修改塞来昔布的说明书，强调其心血管不良反应的风险，建议在效益超过风险的情况下选择使用。其心血管不良反应的风

29、险，建议在效益超过风险的情况下选择使用。p原因原因：u选择性选择性COX-2抑制剂强力抑制抑制剂强力抑制COX-2而不抑制而不抑制COX-1，导致，导致PGI2产产生受阻而生受阻而TXA2不受影响，增强了血小板聚集和血管收缩，引发血管不受影响，增强了血小板聚集和血管收缩，引发血管栓塞事件栓塞事件;uCOX-2在维持肾脏的结构、功能方面发挥重要作用，可调节电解质在维持肾脏的结构、功能方面发挥重要作用，可调节电解质平衡，并维持肾血流量，选择性平衡，并维持肾血流量，选择性COX-2抑制剂可影响对肾脏具有保抑制剂可影响对肾脏具有保护作用的前列腺素的生成，导致药物相关的肾脏不良反应。护作用的前列腺素的生

30、成，导致药物相关的肾脏不良反应。第四节第四节 痛风治疗药痛风治疗药（Agents Used to Treat Gout）概述：概述：痛风是一种以痛风是一种以持续性高尿酸血症持续性高尿酸血症导致尿酸钠晶体在关节导致尿酸钠晶体在关节及其周围组织沉积为特征的及其周围组织沉积为特征的嘌呤代谢性疾病嘌呤代谢性疾病。尿酸的生物合成途径尿酸的生物合成途径:根据作用机制根据作用机制,抗痛风药抗痛风药可分为以下三类：可分为以下三类：p抑制尿酸生成的抑制尿酸生成的药物药物-黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶抑制剂抑制剂p促进促进尿酸排泄的尿酸排泄的药物药物p急性急性痛风期治疗痛风期治疗药物药物一、抑制尿酸生成的药物一、抑制

31、尿酸生成的药物（Drugs that decrease uric acid formation）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶(Xanthine oxydase,XO)是尿酸生物合成是尿酸生物合成的的关键酶关键酶;次黄嘌呤及黄嘌呤的类似物别嘌醇（次黄嘌呤及黄嘌呤的类似物别嘌醇（Allopurinol）、奥昔嘌醇）、奥昔嘌醇（Oxypurinol）及非嘌呤类的非布索坦（）及非嘌呤类的非布索坦（Febuxostat）可抑制）可抑制XO，从而抑制从而抑制尿酸生成尿酸生成。别嘌醇别嘌醇与奥昔嘌醇与奥昔嘌醇u别嘌醇与奥昔嘌醇分别是别嘌醇与奥昔嘌醇分别是XO的底物次黄嘌呤和黄嘌呤的类似物的底物次黄嘌呤和黄嘌呤的

32、类似物;u别嘌醇经肝脏代谢，约有别嘌醇经肝脏代谢，约有70的代谢物为有活性的奥昔嘌醇的代谢物为有活性的奥昔嘌醇,二者二者共同抑制共同抑制XO而减少尿酸的生成而减少尿酸的生成;u奥昔嘌醇对别嘌醇耐受不良者的痛风发作有效。奥昔嘌醇对别嘌醇耐受不良者的痛风发作有效。别嘌醇与奥昔嘌醇的作用方式别嘌醇与奥昔嘌醇的作用方式二、促进尿酸排泄药物二、促进尿酸排泄药物（Drugs that increase uric acid secretion）该类药物可该类药物可抑制近端肾小管对尿酸的重吸收而促进尿酸排泄抑制近端肾小管对尿酸的重吸收而促进尿酸排泄;适用于血尿酸增高，肾功能尚好，每日尿酸排出不多的患者适用于血尿酸增高，肾功能尚好，每日尿酸排出不多的患者;可可引起尿酸盐晶体在尿路沉积，引发肾绞痛和肾功能损害。引起尿酸盐晶体在尿路沉积，引发肾绞痛和肾功能损害。三、急性痛风期治疗药物三、急性痛风期治疗药物(Drugs for acute gout treatment)主要目的是主要目的是控制症状控制症状常用药常用药:秋水仙碱、非甾体抗炎药、糖皮质激素和其他镇痛药等。秋水仙碱、非甾体抗炎药、糖皮质激素和其他镇痛药等。首选药物为秋水仙碱和非甾体抗炎药首选药物为秋水仙碱和非甾体抗炎药，由于后者副作用较前者小，由于后者副作用较前者小，临床应用相对较多。临床应用相对较多。秋水仙碱