T细胞在中枢神经系统炎症病变中的凋亡.docx

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1、T细胞在中枢神经系统炎症病变中的凋亡由于中枢神经系统(CNS)存在着血脑屏障等，因而曾被认为是“免疫豁免”器官,但事实证明仍存在着免疫介导的损伤。因此，在中枢神经系统内可能存在着多种因素协同参与从而使炎症反应快速而缓和消除。T细胞凋亡可能就是其中机制之一。T细胞的凋亡避免炎症反应过程中胞浆成分的释放，从而提供了比较理想的、非炎症性的机制使自身反应性T细胞得以消除，对自身组织的损害也降低到最低限度1。本文就T细胞在中枢神经系统中凋亡的机制及意义做一简要综述。1自身反应性T细胞在CNS中的凋亡许多实验证明：中枢神经系统在炎症时存在着细胞凋亡。其特点有二：凋亡的细胞主要是T细胞而非其它类型细胞；凋亡

2、的T细胞主要是抗原特异性T细胞而非其它T细胞。目前人们主要利用动物模型对CNS中T细胞的凋亡进行研究。实验性变态反应性脑脊髓炎(EAE)是人类多发性硬化症(multiple sclerosis,MS)的动物模型。它可通过主动免疫髓鞘碱性蛋白(MBP)或被动静脉注入抗原特异性T细胞的方法获得。Pender等首先 注意到EAE造成的Lowis鼠脑炎性损伤中，凋亡是细胞死亡的一种形式。在形态学研究基础上，他们认为凋亡细胞多数为少突胶质细胞或淋巴细胞。后来，Pender等利用预先包埋技术,Schmied等利用T细胞免疫化学和分子标记技术，分别鉴定了T细胞的凋亡。结果发现，被动免疫获得的EAE模型中，T

3、细胞占凋亡细胞总数的64；并且早期很少观察到T细胞的凋亡，但在动物临床症状恢复以后,T细胞凋亡比例增加至超过46。主动免疫得到同样的结果2。另有实验证明,外周神经系统(PNS)中T细胞的凋亡明显弱于CNS，而皮肤组织基本上不存在T细胞的凋亡1。这些说明T细胞的凋亡在免疫特殊部位有其特殊的意义。探讨T细胞凋亡的机制，必须先了解凋亡的T细胞是抗原特异性的还是非抗原特异性的。为此，Pender等利用具有V的T细胞抗原受体(TCR)的克隆诱发了EAE(V为MBP诱导的T细胞表面抗原受体)。他们从EAE骨髓中分离和收集淋巴细胞，对其凋亡及TCR取用情况进行了研究。结果发现,凋亡细胞中V+T细胞出现频率比

4、未凋亡细胞高7倍，并且未检测到该亚群细胞在外周淋巴器官的再循环3。该结果证明,对MBP特异的V+T细胞为T细胞凋亡的主要靶细胞。2中枢神经系统中T细胞凋亡的机制以上结果有两种可能的解释：一是CNS通过抗原特异机制诱导T细胞的凋亡；二是CNS存在使T细胞凋亡的特殊环境。并且免疫特殊部位T细胞的凋亡是一个主动而非被动的过程。T细胞的凋亡是一个复杂的过程，并有多种机制。炎症介质诱导T细胞凋亡Constantinescu等认为未成熟的T细胞不能自由穿越血脑屏障而所有活化的T细胞均可通过血脑屏障，但仅有识别特异性中枢神经抗原的细胞才能在中枢接受抗原提呈细胞所提呈的抗原而引起CNS内免疫应答所致的损伤4。

5、过氧化氢和一氧化氮是炎细胞所释放的炎症介质,它们在炎症损伤中起着重要的作用。Zettl等利用原位加尾及流式细胞分析的方法，检测了过氧化氢和一氧化氮所引起EAE的CD4+T细胞凋亡情况，证实巨噬细胞产生的炎性介质在造成组织损伤的同时,可诱导MBP特异的T细胞凋亡，并且凋亡的细胞可释放配体，如Fas/Apo1，使旁观者T细胞凋亡，从而避免组织的损伤5。活化诱导的T细胞凋亡(activation induced cell death,AICD)活化的T细胞通过TCR/CD3复合物受到抗原的再次刺激而引起的T细胞凋亡，称活化诱导的T细胞凋亡。AICD敏感的T细胞为Th1亚群。TCR诱导的AICD与Fa

6、s及FasL的相互作用有关。大量抗原存在时，该途径被激活，受到再次刺激的T细胞转录并表达FasL基因。FasL可结合同一或相邻细胞上的Fas受体，触发一级联的信号传递而引起细胞的凋亡6。另外，Dowling等证明具FasL的细胞存在于MS患者脑及其它CNS炎性疾病中1。这说明CNS可能存在这一机制。几种特异的细胞和体液因素协同诱导T细胞 凋亡由于T细胞的凋亡具器官特异性，可以设想局部细胞直接或间接通过可溶性因子导致T细胞凋亡。而且，局部细胞可能与全身体液因素协同输送凋亡刺激信号。就CNS而言，星形胶质细胞和小胶质细胞可能扮演重要角色。星形胶质细胞可将自身抗原提呈给自身反应性T细胞，但其并非全能

7、的抗原提呈细胞，不能将T细胞完全活化。为此，Gold等研究了星形胶质细胞对T细胞的抗原提呈作用,发现星形胶质细胞是一种非专职的抗原提呈细胞，在一定条件下抑制T细胞的活化。在T细胞活化后期，在T细胞-星形胶质细胞培养物中加入糖皮质激素，可明显增加T细胞的凋亡。而且，由于用类固醇受体阻断剂RU486可以阻断胞浆类固醇受体，故认为该种效应具有特异性7。并且，缺少协同刺激因子的小胶质细胞在抗原提呈时，可诱导T细胞凋亡通路的类似活化1。以上结果表明,CNS局部细胞可能给T细胞一个凋亡刺激,并且这个刺激受多种体液因素如内分泌因素的影响。细胞因子减少Zettl等在神经源性的T细胞加入大剂量的外源IL-2，阻

8、止了过氧化氢诱导的T细胞凋亡，说明IL-2的产生减少是过氧化氢诱导T细胞凋亡的一个机制5。此外Akbar和Salmon在研究后认为：只有在IL-2持续存在的条件下，活化的T细胞才能进行克隆扩增和抑制凋亡，其作用机制是促进凋亡抑制蛋白Bcl-2的表达；相反，IL-2的减少可使凋亡抑制蛋白Bcl-2的表达减少而使T细胞易于凋亡。并且，IL-4、IL-7和IL-15也有类似作用8。这说明某些细胞因子的减少可能是CNS中T细胞凋亡的一个机制。Parijs等在Fas和Bcl-2的转基因动物后证实,Fas和Bcl-2调节不同的凋亡通路，在T细胞稳态中起着不同的作用9。由此可见，以上几种因素并不是单方面起作

9、用的。总之，T细胞的凋亡是一个复杂的、有多种因素协同参与的过程。并且由于CNS为“免疫豁免”部位，所以对CNS中T细胞凋亡机制的研究有着特殊的意义。3CNS炎症时T细胞凋亡的诱导治疗CNS中炎性疾病的治疗有3种策略：阻止炎细胞对CNS的破坏，加强损伤的神经系统功能和修复神经系统损伤的髓鞘。T细胞凋亡可消除造成临床CNS炎性病变的炎细胞从而阻止其对CNS的破坏，故T细胞凋亡的诱导可用于治疗CNS炎性疾病。糖皮质激素诱导凋亡免疫介导的神经系统功能失调的治疗方案是降低炎症和加快康复。目前主要依靠大剂量糖皮质激素作为该种神经系统失调的治疗药物，如用于MS的急性复发。McCombe等用流式细胞分析及碘化

10、丙锭染色的方法对糖皮质激素使Lowis鼠EAE模型的T细胞凋亡的情况进行研究结果发现，V+T细胞和MBP反应性T细胞均因凋亡而减少10。这说明诱导炎性T细胞的凋亡是CNS炎症时应用糖皮质激素治疗的一个机制。特异性抗原诱导凋亡已用于实验自身免疫失调的另一方法是抗原特异性治疗。根据观察，抗原与TCR的再结合将导致T细胞的凋亡。Racke等利用静脉注射MBP的方法治疗鼠的EAE，体外实验证实T细胞是由于凋亡而被清除11。Liblau等认为给药途径、抗原的剂量和性质是决定其治疗效果的关键因素12。但在某种条件下，它可能加重自身免疫病，因此对其还应进行进一步研究。4结论和展望清除自身反应性T细胞是终止C

11、NS炎症的有效机制。炎症损伤部位中凋亡所致的T细胞死亡主要发生在“免疫豁免部位，这与一般自身免疫损伤清除的机制有所不同。它可以解释CNS自身免疫病的一些难于理解的特点：首先，凋亡过程可使神经系统损伤处T细胞不能增殖；其次，T细胞凋亡可能首先清除引起临床疾病的自身反应性T细胞。总之，T细胞的凋亡是一个复杂的、有多种协同参与的、主动自然发生的过程，它保护着CNS免于炎症的损伤。因此，进一步揭示CNS中T细胞凋亡的机制及规律将对CNS炎症性疾患的治疗提供新的途径。参考文献:1Gold R,Hartung HP,Lassmann H. T-cell apoptosis in autoimmune di

12、seases:Termination in the nervous system and other sites with specialized immune defense mechanismJ. TINS, 1997,20(9)：399-404.2Schmied M,Breitschopf H,Gold R. Apoptosis of T lymphocytes in EAE: evidence for programmed cell death as mechanism to control inflammation in the brainJ. Am J Pathol, 1993,1

13、43(2)：446-452.3Tabi Z,McCombe PA,Pender MP. Apoptotic elimination of V+cells from central nervous system during recovery from EAE induced by passive transfer of V+ encephalitogenic T cellsJ. Eur J Immunol, 1994,24：2609-2617.4Constantinescu CS,Hilliard B,Fujioka T. Pathogenesis of neuroimmunologic di

14、seasesJ. Immunol Res, 1998,17(1-2)：217-227.5Zettl UK,Mix E,Zielasek J. Apoptosis of myelin-reactive T cells induced by reactive oxygen and nitrogen intermediates in vitroJ. Cell Immunol, 1997,178：1-8.6Oberg HH,Lengl-Janssen B,Kabelitz D. Activation-induced T cell death:resistence or suscespbility co

15、rrelate with cell surface fas ligand expression and T helper phenotypeJ. Cell Immunol, 1997,181(1)：93-100.7Gold R,Schmied M,Tontsch U. Antigenic presentation&nbs p;by astrocytes primes rat T lymphocytes for apoptotic cellmodel for T cell apoptosis in vivoJ. Brain, 1996,119：651-659.8Akbar AN,Salmon M

16、. Celluar environments and apoptosis:tissue microenvironments control activated T cell death J. Immunol Today, 1997,18(2)：72-75.9Van-Parijs L,Biuckians A,Abbas AK. Functional roles of Fas and Bcl-2 regulated apoptosis of T lymphocytesJ. J Immunol, 1998,160(5)：2065-2071.10McCombe PA,Nickson I,Tabi Z.

17、 Corticosteroid treatment of E in the Lowis rat results in loss of V+and MBP reactive cell from the spinal cord with increased T-cell apoptosis but reduced apoptosis of V+ cellsJ. J Neuroimmunol, 1996,70(2)：93-101.11Racke MK,Critchfield JM,Quigly L. Intravenous antigen administration as a therapy for autoimmune demyelinating diseaseJ. Ann Neurol, 1996,39(1)：46-56.12Liblau R,Tisch R,Bercovici N. Systemic antigen in the treatment of T-cell mediated autoimmune diseaseJ. Immunol Today, 1997,18(12)：599-603.