货架寿命验证专项方案.doc

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1、脊柱骨水泥货架寿命验证方案 编号：VER-S01-006a 版本号：00 NO. and Version 部门 Dept. 职位 Title姓名 Name签名 Signature 日期 Date制定Prepared by审核Reviewed by生产技术部经理毛雄刚审核Reviewed by市场部经理朱寒青批准Approved by管理者代表郝颖实行日期EffectiveDate目 录Table of Contents1.目的82.范围83.人员与职责84.验证用设备或检具85.老化试验95.1老化条件95.1.1 实时老化条件95.1.2 加速老化条件96.测试产品信息106.1样品概述10

2、6.2包装方式106.3测试样品的选择117.测试项目、接受标准、测试方法、测试数量128.数据分析199.结论1910. 参考标准及资料1911. 版本历史201. 目 建立脊柱骨水泥货架寿命验证方案，涉及实时老化和加速老化两某些。规定老化条件、测试方案，最后测试成果用于拟定当前规定三年有效期与否适当。2. 范畴 合用于我司脊柱骨水泥（规格型号：ARS0110，ARS0120）。3. 人员与职责 姓名职务职责质量工程师编制实验方案与验证明行杨松生产工程师实验样品生产毛雄刚生产经理实验样品生产郝颖品质总监批准方案4. 验证用设备或检具 名称规格精度校准/检定有效期可程式恒温恒湿实验箱0.5，3

3、%RH5. 老化实验12345脊柱骨水泥产品货架寿命验证分为加速稳定性实验和实时稳定性实验两个某些。为了保证加速老化研究真实地代表实际时间效应，实时老化研究与加速研究同步进行。实时老化研究进行至产品货架寿命。验证明验项目涉及脊柱骨水泥产品自身性能测试以及包装系统性能测试两方面。5.1 老化条件测试过程中，采用零时刻性能数据作为测试项目参照指标。5.1.1 实时老化条件实时储存温度TRT=252实时贮存时间RT =3365=1095天实时老化设立3个时间点进行产品测试，零时刻、1年、3年。5.1.2 加速老化条件加速老化温度TAA=45加速老化湿度：45%老化因子Q10=2.0加速老化时间设立为

4、：AAT=RT/AAF=RT/Q10(TAA-TRT)/10=1095/2.0 (45-25) /10 =273.76274天 依照上述老化条件，推算出在设定加速老化条件下，实时老化时间与加速老化时间有下表相应关系：RT（252）AAT（45，45%RH）天年天年365192/10953274/6. 测试产品信息6.1 样品概述 脊柱骨水泥产品由粉体液体两个组分。粉体具有聚甲基丙烯酸甲酯和硫酸钡，而聚甲基丙烯酸甲酯中还具有少量过氧化苯甲酰。液体组分中具有甲基丙烯酸甲酯单体和N，N-二甲基对甲苯胺，而甲基丙烯酸甲酯中还具有少量稳定剂对苯二酚。产品加速老化实验温度设立重要受限于产品中某一类或某几类

5、组分最高耐受温度。在脊柱骨水泥产品中，粉体组分中过氧化苯甲酰活性较高，在其乐木格等刊登过氧化苯甲酰热分解研究一文中，过氧化苯甲酰在80后开始分解。过氧化苯甲酰在脊柱骨水泥产品中，作为引起剂，当粉体和液体混合时，过氧化苯甲酰和和N，N-二甲基对甲苯胺作为引起体系，可以在室温下引起甲基丙烯酸甲酯聚合。因而，过氧化苯甲酰对于骨水泥产品使用性能至关重要。为保证在加速老化实验中，产品有效性，加速老化实验温度选取应低于80。同步考虑一定安全系数，设定加速老化温度为45。123455.1678910116.2 包装方式脊柱骨水泥粉体组分容器材料为聚丙烯，聚丙烯塑料容器无菌包装材料为Tyvek袋，Tyvek牌

6、号为1059B。由于粉体组分对于高湿度环境比较敏感，因而在灭菌后，环氧乙烷残留量满足规定后，再将粉体组分用铝箔袋进行密封，保证产品在运送，存储过程中，避免环境中湿度过高所引起性能下降。液体组分容器材质为玻璃，玻璃经拉丝封口后，密封于吸塑盒内，吸塑盒材质为PETG6763，吸塑盒盖材为Tyvek，Tyvek牌号为1073B。包装方式总结如下表：组分名称无菌包装材料外层包装组合包装粉体Tyvek袋（1059B）铝箔袋中包装盒液体吸塑盒+片材（1073B）/6.3 测试样品选取脊柱骨水泥产品有两个规格型号，ARS0110和ARS0120。这两个规格型号产品异同点比较如下：项目ARS0110ARS01

7、20结论产品配方粉体：PMMA1（70%）+BaSO4（30%）液体：MMA（99.1%）+NNDT（0.9%）一致产品装量粉体：10g液体：4.7g粉体：20g液体：9.4g不一致，装量越大，理论上，单位生物负载越大生产工艺请见流程图请见流程图流程一致，但从生产详细过程分析，ARS0120生产过程更具备代表性，由于液体过滤除菌过程中，无菌液体暴露在空气中时间较ARS0110长。储存条件不高于25不高于25一致包装方式请见上表请见上表一致通过上述表格比较，ARS0110和ARS0120两个规格型号产品在产品配方，储存条件以及包装方式上完全一致。由于两个规格型号产品在装量上差别性，而引起了产品单

8、位负载以及暴露时间差别性，考虑这两方面差别性，加速老化实验及实时老化实验样品选取以为是ARS0120更具备代表性，其实验成果可以代表ARS0110产品。123455.15.25.35.47. 测试项目、接受原则、测试办法、测试数量 序号测试项目接受原则测试办法测试数量测试仪器/检具液体某些1外观无任何微粒及其她杂质。以正常或矫正视力检查。15件/2稳定性液体样品流动时间增长值不应超过10%。按YY 0459- 外科植入物丙烯酸类树脂骨水泥附录A所述办法进行实验。15件乌氏粘度计，恒温烘箱3内装物精度称量精度为0.1g时，每个液体某些质量不应超过标称值（9.4g）5%。按YY0459-外科植入物

9、丙烯酸类树脂骨水泥中规定办法进行检查。15件电子天平粉体某些4外观粉体应无结块和异物。以正常或矫正视力检查。15件/5内装物精度当称量精度0.1g时，每个粉体某些质量不应超过标称值（20g）5%。按YY0459-外科植入物丙烯酸类树脂骨水泥中规定办法进行检查。15件电子天平6粉体塑料管可萃取金属含量塑料管浸提液与同批空白对照液对照，铅、锌、锡、铁总含量应5 g/mL按照GB/T14233.1-中表1中7办法制备样品，按照GB/T14233.1-中5.6.1办法进行测试。1件7粉体塑料管酸碱度塑料管浸提液与等体积同批对照液对照，PH值之差不得超过1.0。按照GB/T14233.1-中表1中7办法

10、制备样品，按照GB/T14233.1-中5.4.1办法进行测试。1件8粉体塑料管易氧化物塑料管浸提液与等体积同批空白对照液相比，0.002mol/L高锰酸钾溶液消耗量之差应0.5mL。按照GB/T14233.1-中表1中7办法制备样品，按照GB/T14233.1-中5.2.2办法进行测试。1件粉-液混合物9凝固时间凝固时间平均值应为21-25min之间。按照YY 00459- 外科植入物丙烯酸类树脂骨水泥中附录C办法测试.15件秒表10最高温度混合时最高温度平均值应为90，离平均值最大偏差为5。按照YY 00459- 外科植入物丙烯酸类树脂骨水泥中附录C办法测试。15件11平均抗压强度平均抗压

11、强度应70MPa。按照YY 00459- 外科植入物丙烯酸类树脂骨水泥中附录E办法测试。15件12抗弯模量抗弯模量应1800MPa。按照YY 00459- 外科植入物丙烯酸类树脂骨水泥中附录F办法测试。15件13抗弯强度 抗弯强度应50MPa。按照YY 00459- 外科植入物丙烯酸类树脂骨水泥中附录F办法测试。15件14无菌灭菌包装骨水泥应无菌。根据GB/T14233.2-中3无菌实验推荐供试品数量，取3件，按照中华人民共和国药典四部通则（1101）无菌检查法中薄膜过滤法进行供试品无菌检查，阳性对照菌为金黄色葡萄菌。18件15包装完整性目力检测整个封口区域应完好、均匀且无贯通整个封口通道。1

12、、取样品，在30-45cm观测距离下，目视检查整个封口区域。检查项目：1、未密封区域；2、观测缺陷通道并记录数量、位置；3、折皱/重叠/裂纹，4、扯破/小孔，5、过窄密封。15件/Tyvek染料渗入各封口处接触染料，1520s内无泄漏与剥离。用注射器向包装内注入足够染色液，使能覆盖包装最长边，深约5mm，旋转包装，使各边接触染色液1520s。在这一时间段内，通过包装透明面，目力检查密封区有无染料穿透，形成泄漏通道。15件/吸塑盒染料渗入15件铝箔袋密封强度15件测试阶段及数量需求RT（252）AAT（45，45%RH）备注天测试数量天测试数量0时刻（灭菌后）800时刻（灭菌后）00时刻数据共用365809280/10958027480/共计：400/8. 数据分析除定性测试只需记录测试成果外，其她各项记录测试值，并求平均值和极差。各阶段测试成果与零时刻数据需进行对比分析。9. 结论所有实测成果应满足接受原则规定；与零时刻数据进行对比，各老化时期成果应无明显差别。满足以上两点，则可拟定产品有效期为3年。10. 参照原则及资料1. 无源植入性医疗器械货架寿命申报资料指引原则2.11. 版本历史文献编号及版本号实行日期编制人变更内容/06/22 郝颖新建