519 例颈部透明层增厚单胎胎儿的染色体拷贝数变异分析（附超声检查胎儿颈项透明层厚度与胎儿染色体异常的关系与相关性）.docx

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1、目的探讨颈部透明层（NT）增厚与胎儿染色体拷贝数变异（CNV）的相关性。方法对519例孕11周13周+6产前超声检查提示NT增厚（NT厚度N3.0mm）的单胎胎儿 行染色体微阵列分析（CMA）,并对总染色体异常率（其中包含染色体数目异常及CNV） 进行分析；根据NT厚度分为：3.0 mmgNT厚度3.5 mm、3.5 mmgNT厚度4.0 mm、4.0 mmNT厚度5.0 mm及NT厚度25.0 mm,分别对染色体异常率进行分析。结果（1）总染色体异常率为25.6% （133/519）,其中染色体数目异常率为21.2% （110/519）, 致病性CNV （pCNV）共16例，检出率为3.1%

2、 （16/519）。（2）不同NT厚度胎儿的染色体异常率、染色体数目异常率分别比较，差异均有统计 学意义（P0.05）o（3）共检出16例pCNV,其中有3例涉及X染色体大片段缺失或重复，可能表现为 “Turner综合征”症状；2例（例3和8）涉及18号染色体大片段缺失或重复，分别为“18p 四体”嵌合体和18P缺失综合征；3例分别涉及2、5、II号染色体大片段缺失或重复；另8 例pCNV则为亚显微结构水平的微缺失或微重复。结论胎儿染色体异常风险随NT厚度增加而增加，但pCNV与NT增厚的程度无明显相关性； 涉及染色体片段性非整倍体异常的pCNV可能与NT增厚表型有关。讨论在产前遗传学病因诊断

3、中染色体异常一直占据着很大的比例，其中以染色体非整倍体异 常（尤其是21三体）最为常见，此外还有传统染色体核型分析技术无法检测的染色体亚显 微异常（如CNV等）。特别是有研究统计超声软指标NT增厚（53.5 mm）与50多种遗传性 疾病的高风险有关，涉及胎儿染色体异常、胎儿畸形、心脏缺陷、遗传综合征（如：DiGeorge 综合征、Noonan综合征、Smith-Lemli-Opitz综合征）等10-11而在累及心脏、骨骼、中枢神经系统及泌尿生殖系统的胎儿超声异常中，pCNV比例为6%8% 4。越来越多的 研究应用CMA技术检测染色体亚显微异常以探讨产前超声异常与pCNV的对应关系。l.pCNV

4、与NT增厚及增厚程度的相关性：Leung等6对48例NT增厚但染色体核型正常的胎儿，采用CMA技术（44K寡 核甘酸芯片）检出pCNV共4例。Shaffer等12对2 858例超声异常但染色体核型正常 胎儿的基于微阵列的比较基因组杂交（arrayCGH）数据进行回顾性分析，在96例单纯性 NT增厚胎儿中检出pCNV 6例。而Huang等13采用CMA技术（60K Fetal Chip v2.0 片堆215例染色体核型正常但NT增厚单胎胎儿中并未检测出pCNV,仅发现3例VOUS。 Lund等14报道，采用荧光定量PCR （QF-PCR）技术排除13、18、21、X及Y染色体 非整倍异常后的94

5、例NT增厚胎儿中，pCNV的检出率达12.8%。值得注意的是，Maya等 15通过对不同范围的NT厚度值进行分组统计发现，仅3.03.4 mm组中检出有临床意 义的CNV共11例（占6.5%）,因此提出，对于早孕期NT厚度在3.03.4 mm范围时CMA 检测也应同样推荐；同时，该研究汇总相关的NT增厚研究中pCNV的检出率为015%。 2019年,CicaiieHo等7最新报道的pCNV检出率为2.8%。另外,在加拿大的产前诊断 指南中明确提出，当超声发现多种胎儿畸形或NT厚度23.5 mm时，应在常规快速染色体非 整倍体筛兖后进行CMA检测，以明确是否存在CNV16。这些研究及指南也提示，

6、pCNV 与NT增厚有一定的相关性，但由于目前关于NT与pCNV的研究报道较少，且研究例数 有限，所使用的检测平台分辨率不同，选取的NT厚度截断值不一，使得不同研究中pCNV 的检出率差异较大。部分研究中NT厚度截断值及pCNV检出情况见表40在本研究中，4组不同范围的NT增厚单胎胎儿的总染色体异常率、染色体数目异常率 均随NT厚度增加而增加，而其中大部分为21三体（占11.6%）,这也再次证实NT增厚与 胎儿的染色体异常，尤其是染色体数目异常密切相关。基于我国国情，目前国内大部分的产 前诊断机构以“NT厚度23.0 mm”作为截断值，在本研究中pCNV的检出率为3.1%,但同时 本研究也统计

7、了当NT厚度N3.5 mm时pCNV的检出率为4.4%。另外，本研究4组不同程 度NT增厚单胎胎儿pCNV检出率的差异无统计学意义，这也提示pCNV与NT增厚的程度 无明显相关性。2 . 16例pCNV的基因型-表型关系分析：为进一步探讨本研究中检出的pCNV是否与胎儿NT增厚表型有关，本研究对16例 pCNV进行了遗传学分析。由于染色体异常是早孕期胎儿NT增厚的常见的遗传学原因，尤 其是染色体数目异常与NT增厚相关，并随NT增厚其风险增加。木研究组推测，下述涉及 染色体片段性非整倍体异常（如单体及部分单体、三体及部分三体综合征）的pCNV （如涉 及X、Y、18号或其他染色体）很可能与NT增

8、厚表型有关。（1）例4、10和14：均检测出涉及X染色体大部分区域的缺失，可能表现为“Turner 综合征”症状。（2）例5：检测出涉及Y染色体的结构异常，核型结果为mos45, X 21 /47, XYY 3 /46, XY 76,提示可能存在另两种性染色体数目异常的细胞系。（3）例3和8：均涉及18号染色体异常，其中例3为18号染色体整个短臂发生嵌合 重复，结合G显带染色体核型分析结果，推测胎儿可能为“18p四体”嵌合体，“18p四体” （OMIM #614290）常表现为新生儿喂养困难、智力低下、生长迟缓及肌张力异常等；而例 8为18号染色体18Pli.21pl 1.32位置11.55

9、Mb的大片段缺失，该缺失可导致18P缺失综 合征（OMIM #146390）,主要症状包括发育迟缓、智力低下、颅面部畸形等。（4）例11：检测出2号染色体2处染色体异常，其中在2P22.1p25.3位置约39.4 Mb 的大片段重复可导致2P部分三体，常表现为智力障碍、特殊面容、先天性心脏病等发育异 常 口7。（5）例13：核型结果为47, XN, +mar, CMA检测出分别涉及II号和22号的CNV, 其中Ilq23.3q25位置发生重复，片段大小约18.3 Mb,同时22ql 1.1ql 1.21区域发生约 3.4 Mb重复，这也提示标记染色体（mar染色体）来源于11号和22号染色体，

10、1 lq部分三 体常表现为智力低下、生长发育迟缓、颅面部异常等18。（6）例 1：核型结果为 46, XN, der （4） t （4； 5） （q35； q34）, CMA 检测发现 2 处 染色体异常，4号染色体长臂末端4q35.1qter位置发生4.1 Mb缺失，同时5号染色体长臂 末端5q34qler位置发生20.6 Mb大片段重复，部分5q重复可引起智力低下、发育迟缓、肌 张力低下及先天性心脏异常等19,这也提示胎儿父母方可能为4号和5号染色体平衡 易位携带者。此外，例15检测出的pCNV涉及16号染色体I6q24.lq24.2位置的FOXC2 基因，检索OMIM数据库提示该基因与淋

11、巴水肿-重睫综合征有关。例16检测出的pCNV 涉及17号染色体短臂17Pl3.1pl3.3区域，重复片段大小约5.4 Mb,检索文献发现类似重 叠区域的病例报道，其中1例17Pl3.1pl3.3区域重复的产前诊断胎儿表现为NT增厚（6.5 mm）和宫内生长受限，提示该pCNV可能与NT增厚有关20。3 .与NT增厚尚无明显关联的pCNV的遗传咨询：本研究中，另外还有部分pCNV涉及16pll.2微重复综合征、lq2Ll微重复综合征（神 经发育性疾病易感位点）等，这些pCNV主要与神经系统发育疾病相关。其中16Pli.2区域 重复可能导致神经发育障碍，如自闭症谱系障碍、精神分裂症、智力障碍、小

12、头畸形及面部 畸形等2门，然而该区域重复或缺失在无症状携带者中也有发现，故可能存在外显率不全 及表现度的差异。由于在胎儿中涉及神经发育的超声异常很难得到准确评估，也给这些CNV 的遗传咨询带来了很大的难点和挑战7o另检出1例（例6） pCNV提示与单基因病X连 锁鱼鳞病有美，孕妇自诉其有鱼鳞病家族史，且要求继续妊娠，故推测该pCNV与NT增厚 并无相关性。目前，有关pCNV在胎儿期具体的基因型.表型研究较少，其与NT增厚表型 是否有关仍未可知。综上所述，本研究对519例NT增厚（之3.0 mm）单胎胎儿的CNV进行了分析,证实染 色体异常（尤其是染色体数目异常）在产前NT增厚的遗传学病因中占据

13、着很大的比例，而 检出的部分pCNV涉及染色体片段性非整倍体异常，可能与NT增厚表型有关，但pCNV 与NT增厚程度之间并未发现明显的相关性。由于本研究pCNV的检出例数较少，结果可能 存在偏倚，NT增厚与pCNV的基因型-表型关系有待进一步明确。超声检查胎儿颈项透明层厚度与胎儿染色体异常的关系-1 97例一儿一色体搐分析讣常灵梗型例数检出率公色体结构廿常异位；6 3：33.00（24 J null例位46. XY（XX）.im（9）pllql2）22.06染色体数需21三体55.1513 三体33.0945. X33.09IX 三体22.06表2不同孕妇年龄, 的儿使别、颈项透明层厚度的儿染

14、色体异常脸出情况变情类别例数弃窗例改检出事（，）孕H年龄 251616J515.326O.()O225 -23143530 28517.86下 35却B4133蛤凡性别M712.964162(U)37女4330.23颈堆透明U”度 （mrn）2.5 *2514XM)U.66Io.ono3, 川26.67【摘要】目的分析超声检杳胎儿颈项透明层厚度在筛查胎儿染色体异常中的应用价 值。方法 选择2018年10月-2021年9月在医院进行腹部超声检查显示胎儿颈项透明层厚 度增大的孕1113+6周孕妇97例为研究对象，且均给予羊水穿刺或者脐带血检查，判断分 析胎儿染色体核型，对比不同孕妇年龄、胎儿性别、

15、颈项透明层厚度胎儿染色体异常的检出 情况。结果胎儿颈项透明层厚度增大2.512.2mm,均值为4.51 0.64mm。在超声检查中 显示胎儿颈项透明层厚度增大的孕妇中，胎儿染色体异常20例，检出率为20.62%,其中染 色体数量异常15例，染色体结构异常5例。随着孕妇年龄的不断增大，胎儿染色体异常检 出率明显升高，差异具有统计学意义（P0.05）;女性胎儿染色体异常检出率比男性胎儿高, 性别比较差异具有统计学意义（P0.05）;随着胎儿颈项透明层厚度的不断增大，胎儿染色 体异常检出率明显升高，各透明层厚度比较，差异有统计学意义（P0.05）o结论在产前 超声检查中，如果发现胎儿颈项透明层厚度增

16、大，表明胎儿染色体异常风险随之升高，所以, 加强产前超声检查十分重要。【关键词】 超声检查;胎儿;颈项透明层厚度;染色体异常;诊断价值胎儿颈项透明层就是指胎儿颈后皮下组织中液体堆积至一定厚度形成的，是胎儿颈椎水 平冠状切面皮肤与皮下软组织间最深厚度1。经相关调查表明，颈项透明层厚度增大与胎 儿先天性异常有着一定的关系，如心血管系统异常、染色体异常等。胎儿染色体异常是胎儿 发育异常的常见表现，也是新生儿出生缺陷的主要原因2。近些年来，随着超声技术的不 断发展与应用，一经成为了诊断胎儿染色体异常的主要方法。本研究针对进行腹部超声检查 的胎儿，探讨颈项透明层厚度与胎儿染色体异常的关系，具体内容报告如

17、下。I对象与方法1.1 研究对象选择2018年10月-2021年9月在医院进行腹部超声检查显示胎儿颈项透明层厚度增大 的孕1113+6周孕妇97例为研究对象，纳入标准：超声检查显示胎儿颈项透明层厚度增 大至少2.5mm;可正常沟通，无认知功能障碍;均为单胎;签订知情同意书。排除标准： 伴有妊娠合并症;存在精神问题或者智力障碍;临床资料缺失。97例孕妇年龄范围23 37岁，年龄均值28.483.29岁。本研究获得了伦理委员会的审批。1.2 检测方法（1）颈项透明层厚度检测：采用彩色多普勒超声诊断仪进行检测，探头频率在3.5 5.0MHz,取孕妇仰卧位，将腹部露出来，密切观察胎儿状态，以胎儿自然姿

18、势状态下切面 为测量平面，对胎儿头臂长度进行详细测量与记录，当胎儿头臂长度在4685mm的时候， 显示胎儿头胸部图像，并进行放大处理，对胎儿颈部皮肤与软组织之间的半透明组织厚度予 以详细观察。在测量过程中，游标内缘应和颈项透明层外缘相重合，需反复测量至少3次， 以此减小误差，取最大值为颈项透明层厚度数值。（2）染色体核型检测：采用绒毛活检法对孕II13+6周孕妇进行检测，采用超声波取 出0.2ml绒毛组织，置于培养箱中进行培养，温度设定为37C,二氧化碳浓度设定为5%, 结束培养之后，利用有关器械常规制片，最后分析染色体核型。1.3 统计学方法数据采用SPSS 22.0统计软件分析，计量资料以

19、“土s”表示，组间均数比较采用t检验;计 数资料计算百分率（），组间率的比较采用双检验。P0.05为差异有统计学意义。2结果2.1 97例胎儿颈项透明层厚度及染色体核型分析胎儿颈项透明层厚度增大2.512.2mm,均值为4.510.64mm,其中胎儿染色体异常20 例，检出率为20.62%,包括染色体数量异常15例，染色体结构异常5例，具体数据见表I。2.2 不同孕妇年龄、胎儿性别、颈项透明层厚度胎儿染色体异常检出情况比较随着孕妇年龄的增大，胎儿染色体异常检出率明显升高，各年龄段比较，差异具有统计 学意义（P0.05）;女性胎儿染色体异常检出率比男性胎儿高，性别比较，差异具有统计学 意义（P0

20、.05）;随着胎儿颈项透明层厚度的增大，胎儿染色体异常检出率明显升高，各透 明层厚度比较，差异有统计学意义（PV0.05）,详细数据见表2。2.3 胎儿颈项透明层厚度与胎儿染色体异常关系的多因素分析以是否胎儿染色体异常为因变量，以孕妇年龄、胎儿性别、颈项透明层厚度为自变量进 行多因素Logistic回归分析。结果显示，在控制了孕妇年龄、胎儿性别后，颈项透明层厚度 与胎儿染色体异常仍然有关系（P（）.（）5）,见表3。3讨论经临床调查发现，颈项透明层厚度增大与颈部皮肤细胞外透明基质增大、淋巴液超出常 规值且蓄积于胎儿颈部有着直接的关系。染色体异常也称之为染色体发育不全，相关疾病类 型非常多，临床

21、主要表现为智力发育障碍、生长发育迟缓。经临床研究发现，引起染色体异 常的原因主要有物理方面因素、遗传方面因素、化学方面因素、自身免疫疾病因素等3。 染色体异常是造成新生儿出生缺陷的主要原因，不仅会导致新生儿家庭承受巨大的痛苦，也 会加重社会负担，且治疗难度非常大，所以，加强产前检查，是减少基因缺陷严重新生儿出 生的关键所在。颈项透明层厚度增大是孕妇早期表现，是一种超声征象。一般来说，当孕妇处在10 14周的时候，体内少数淋巴液积蓄在胎儿颈部，引起I可流障碍，此种情况为暂时性的，随 着情况的不断进展，淋巴液会达到颈部透明带4。所以，当胎儿发育异常或者染色体异常 的时候，就会造成颈部淋巴回流障碍，

22、当其蓄积在颈部之后，就会导致颈项透明层厚度增大。本研究表明：胎儿颈项透明层厚度增大2.512.2mm,均值为4.510.64mm;在超声检查 中显示胎儿颈项透明层厚度增大的孕妇中，胎儿染色体异常20例，检出率为20.62%,其中 染色体数量异常15例，染色体结构异常5例;随着孕妇年龄的不断增大，胎儿染色体异常检 出率明显升高，各年龄段比较，差异具有统计学意义;女性胎兄染色体异常检出率比男性胎 儿高，性别对比，差异具有统计学意义;随着胎儿颈项透明层厚度的不断增大，胎儿染色体 异常检出率明显升高，各透明层厚度比较，差异有统计学意义。此结果与有关文献56的报 道基本相符，由此说明，在临床中，胎儿颈项

23、透明层厚度增大可作为预测染色体异常的重要 因素。在孕1113+6周孕妇检查中，若胎儿颈项透明层厚度增大，表明新生儿出生缺陷 风险比较高，需要提高警惕，并进一步予以染色体核型分析，给予及时、对症处理，以此减 少缺陷新生儿的出生8。当然，颈项透明层厚度增大并非是缺陷新生儿的唯一诊断标准， 应配合多方面检查，进一步诊断染色体形态。综上所述，在产前超声检查中，如果发现胎儿颈项透明层厚度增大，表明胎儿染色体异 常风险随之升高，所以，加强产前超声检查十分重要。4参考文献1孙波.超声检查胎儿颈项透明层厚度在筛查胎儿染色体异常中的价值研究J.中国医 疗器械信息,2021, 27 (16)： 88-89.2 N

24、agpal K, Mittal P, Grover SB.Role of ultrasonographic placental thickness in prediction of fetal outcome： A prospective Indian study|J.Obstct Gynaecol India, 2018, 68(5)： 349-354.3 Masini G Maddio L, Marchi L, et al. Isolated fetal echogenic bowel in a retrospective cohort： The role of infection scr

25、eeningJ.Eur J Obstet, Gynecol Reprod Biol, 2018, 231 ： 136-141.4许桂红.超声检查胎儿颈项透明层厚度在筛查胎儿染色体异常中的价值J.影像研究 与医学应用，2019, 3 (22)： 216-217.邓素明.超声检查颈项透明层厚度在胎儿染色体异常中的诊断效果及与预后的相关 性研究J.现代诊断与治疗，2019, 30 (16)： 2815-2816.6马璐超声检查胎儿颈项透明层厚度在筛杳胎儿染色体异常中的价值J.中外女性健 康研究，2018 (19)： 180, 190.7霍丽娜.超声检查胎儿颈项透明层厚度在筛查胎儿染色体异常中的价值J

26、.影像研究 与医学应用，2018, 2 (14)： 49-50.8蒋清阳，梁丽，李婕，等.超声检查胎儿颈项透明层厚度在筛查胎儿染色体异常中的 价值J.影像技术，2018, 30 (1)： 65-67.利用超声测最胎儿颈项透明层厚度与染色体异常的相关性【摘要】目的：利用超磬测量胎儿颈项透明层厚度与染色体异常的相关性。方法：收 治128例孕妇，以超声测量其NT值并行羊水穿刺术进行染色体核型检测及随访，并对资料 进行回顾性分析。结果：120例中有113例胎儿的染色体无异常，7例胎儿的染色体发现异 常，6例为21 .三体综合征，1例为18.三体综合征；113例染色体正常的胎儿中，有6例胎 儿经预测妊娠

27、结局不良，经超声测量仪检测诊断分别为多囊肾、胎儿脑积水及脑膨出、心脏 畸形、全身水肿、宫内风疹病毒感染，心脏畸形。结论：胎儿颈项透明层增厚与其染色体异 常存在密切相关性，可作为孕早中期产前超声筛查的主要超声指标，尤其是21-三体综合征。【关键词】颈项透明层厚度；B超；产前筛查；染色体异常胎儿颈项透明层厚度是指胎儿颈后皮下组织液内液体枳聚的厚度，可通过超声测量仪进 行测量有研究表明NT的厚度与胎儿自身的染色体异常存在关联性，研究成果有利于帮 助孕妇进行产前诊断2。也有学者认为，其NT的厚度异常除了与染色体异常存在相关性以 外，也与部分畸形胎儿和先天性遗传综合症有关3。为进一步增加对NT增厚与异常

28、染色体 相互关系的了解，我院对共128例孕周为11-22周的孕妇产前诊断资料进行回顾性分析。1资料与方法1.1 资料 于2015.6./2017.6.我院收治的128例孕妇,平均孕周为(20.72.2)均超声检 查提示NT值异常增厚，均自愿检查胎儿染色体是否异常。均为单胎妊娠，年龄少于35岁， 平均孕周为(33.76.4)周，无不良产史。纳入：孕妇年龄均少于35岁；均知情同意参加。1.2 检测方法NT测量：在孕妇孕周为1122周、头臀长为45-84 mm时进行。取得胎 儿的正中矢切面图。将超声影图放至最大，令光标尺的精确度为0.01mm,多次测量取最大 值。染色体检查：通过无菌操作取得羊水进行

29、离心后，将羊水接种于培养基上，2瓶/例。10 天后取出培养基并获得细胞制片，置于显微镜下观察计数，20个分裂象，3到5个核型。若 有异常，将分裂象加倍。1.3 统计学方法总结分析128例孕妇的超声及胎儿染色体检查结果，并进行跟踪随访 直至胎儿42天后。2结果3.1 取材结果本次研究我院共选取孕妇128例，其中有8例在随访过程中失访，120 例有效，有效率为93.75%。3.2 染色体检查结果120例中有113例胎儿的染色体无异常，7例胎儿的染色体发现异 常，6例为21-三体综合征，1例为18-三体综合征。其余无特殊病史。表1。3.3 孕妇妊娠结局113例染色体正常的胎儿中，有6例胎儿经预测妊娠

30、结局不良，经超 声测量仪检测诊断分别为多囊肾、胎儿脑积水及脑膨出、心脏畸形、全身水肿、宫内风疹病 毒感染，心脏畸形。经考虑后决定放弃妊娠，并予以引产。表2。3讨论从上述结果可看出胎儿颈项透明层增厚与其染色体异常存在密切相关性，可作为孕早中 期产前超声筛查的主要超声指标，尤其是21-三体综合征。从上述的结果来看，可以发现6例21 三体综合征的胎儿当中有1例伴有鼻骨缺如，这 提示我们在临床上除了要关注胎儿的NT测显时，需同时注意其他超声指标，同样提示胎儿 存在染色体异常的可能性4。有学者发表研究表明，除了染色体异常外，胸腔压力开高、 宫内感染、胎儿心脏畸形、胎儿早期水肿、骨骼肌肉系统异常等均可造成

31、胎儿颈项透明层增 厚5。本次研究中的113例染色体无异常的胎儿当中有6例不良妊娠结局，经超声测量仪 检测诊断分别为多囊肾、胎儿脑积水及脑膨出、心脏畸形、全身水肿、宫内风疹病毒感染、 心脏畸形，与上述文献一致6。警醒我们，即使经过染色体检查后否认染色体存在异常时， 常也要重视和加强孕期超声对胎儿结构异常的动态筛查和必要时病毒感染的检测。参考文献雷亚琴，欧阳鲁平，谢波波，费冬梅，黄红情，草旺尚，陈少科.颈项透明层增厚胎儿 105例染色体核型分析J.中国计划生育学杂志,2015, 07： 489-491.刘灿，王坤，李丽霞，王明辉，徐翠，张风琴，卢克新.胎儿颈项透明层联合中孕产前 无创DNA检测在胎

32、儿染色体疾病产前筛查中的应用J.实用医学杂志，2015, 22： 3753-3755.黄晓莉，梁酷.颈项透明层增厚与胎儿不良结局的临床分析J.现代中西医结合杂志， 2012, 14： 1509-1510.Cho HY, Kim YH, Park YW, et al.linage Settings Affecting Nuchal Translucency Measurement Using Volume NT Software.Yonsei Med J, 2015 56： 1345-51.周祎，鲁云涯，陈涌珍，黄林环，黄轩，商梅娇，陈宝江，方群.颈项透明层增厚胎儿 的产前诊断及预后分析J.中山大学学报(医学科学版)，2013, 06： 888-893.许文静，樊绮云，张学真等.胎儿中晚孕期产前超声筛查胎儿畸形的临床价值J.现代生 物医学进展,2014, 14 (21)： 4144-4146.