药理学第24章.docx

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1、第二十四章利尿药利尿药作用于肾脏，增加溶质和水的排出，产生利尿作用。临床上主要用于治疗心衰、肾衰羯、肾病综合征、肝硬化等各种原因引起的水肿；也可用于某些非水肿性 疾病，如高血压、肾结石、高钙血症等的治疗。按它们利尿作用部位分为以下5类：1 .祎利尿药：为高效能利尿药主要作用于髓祎升支粗段，抑制+*+-2。同向转运子，利尿作用强，代表药为啜塞米。2 .嚏嗪类及类度嗪类利尿药：为中效能利尿药主要作用于远曲小管近端，抑制Na=C同向转运子，如氢氯噬嗪等。3,保钾利尿药：为低效能利尿药主要作用于远曲小管远端和集合管，拮抗醛固酮受体或抑制Na.通道，利尿作用弱，减少IC排出，如螺内酯、 氯苯蝶噫等。4.

2、碳酸肝酶抑制药主要作用于近曲小管，抑制碳酸酎酶活性，利尿作用弱，代表药为乙酰喳胺。5渗透性利尿药：也称为脱水药主要作用于髓秤及肾小管其他部位，代表药为甘露醇。第一节利尿药作用的生理学基础（一）肾小球滤过血液中的成分除蛋白质和血细胞外，均可经肾小球滤过而形成原尿。正常人每日原尿量可达180L,但排出的终尿仅为1-2L,约99%的原尿在肾小管被重吸收。强心甘、氮茶碱、多巴胺等药物可通过加强心肌收缩力，扩张肾血管、增加肾血流量和肾小球滤过率，使 原尿生成增加，但由于肾脏存在球-管平衡的调节机制，这些药物并不能使终尿量明显增多，利尿作用很弱。（二）肾小管重吸收N15cl （甲状旁探，点）时小球近曲小管

3、一开支税段降支胡段一Ha0=皮质郎 使陡部利尿例破翻抑制得NUiCO, （破酸哥的） （D=2山雨）M.0 5=-（例利尿激科一集合管一开支编段,透性科维药（脱水药）样利尿期塞奥利乐的熊国IH抗抗的抗利域激拿拓抗伤可244利尿药作用立及叫5图24-2近曲小管上皮筠题的NaH女模和HCO,的理 吸收以及做酸酊俄（CA）的作用KJATP骼我达于举侧质腆.以绛祷细施内的FJ K- 在F京水平图24 3舱样升支粗段的离子转运触棒开支粗段对NaCI不吸收依幅于管腔膜上的Na - K2C共转运干“进入细胞内的N由陷制质服上的 NaFFTPSL行动转运至细跑向质.K在细胞内蓄积 并扩散返何管腔,造成管腔内正

4、电位,动口“和Mg 的重吸收第二节常用利尿药一、祎利尿药本类药物主要作用部位在髓祎升支粗段，选择性地抑制NaCI的重吸收。由于本类药物对NaCI的重吸收具有强大的抑制能力，而且不易导致酸中毒，因此是目前最 强效的利尿药。常用药物有吠塞米（速尿）、依他尼酸（利尿酸）和布美他尼。【体内过程】【药理作用】1 .利尿作用(1)作用于Naif-2c同向转运蛋白,抑制NaCI的重吸收。(2)使尿液的稀释和浓缩功能均受到抑制。(3)尿中及 (排出增加，致低血钾及低盐综合征。(4) CI一的排出大于Na+的排出，易致低氯性碱中毒。(5)尿中Mg?小排出增加,产生低镁血症。(6)促进PG合成。因此，非附体类抗炎

5、药如叫喋美辛，通过抑制环氧化酶而减少肾脏前列腺素的合成，干扰利尿药的作用， 特别是对于肾病综合征和肝硬化的患者，这种干扰作用更为明显。2 .扩血管作用(1)扩张小动脉，增加肾血流量，肾衰时尤明显。(2)扩张小静脉，减轻心脏负荷，减轻肺水肿。【临床应用】1 .严重水肿心、肝、肾源性水肿，用于其它利尿药无效的顽固性水肿和严重水肿。2 .急性肺水肿和脑水肿.静注啖塞米扩张静脉，降低心脏负荷，消除左心衰竭，用于急性肺水肿。能使血液浓缩，血浆渗透压增高，有利于消除脑水肿。3 .急性肾功能衰竭增加肾血流量，对急性肾衰早期的少尿及肾缺血有明显改善作用。4 .加速有毒物质的排泄用于苯巴比妥、水杨酸类、澳化物等

6、急性中毒的解毒。5 .高钙血症、高血压本类药可以抑制Ca?+的重吸收，降低血钙。【不良反应】1 .水与电解质紊乱常为过度利尿所引起，表现为低血容量、低血钾、低血钠、低氯性碱血症，长期应用还可引起低镁血症。2 .耳毒性表现为耳鸣、听力减退或暂时性耳聋，呈剂量依赖性。3 .高尿酸血症祥利尿药可能造成高尿酸血症。这与利尿后血容量降低、细胞外液容积减少、导致尿酸经近曲小管的重吸 收增加有关；另外，本类药和尿酸竞争有机酸分泌途径也是原因之一。4 .其他二、噬嗪类及类噬嗪类【体内过程】【药理作用及机制】1 .利尿作用（中等强度利尿）（1）作用远曲小管近端，干扰NaC-同向转运系统。（2）影响尿的稀释功能而

7、利尿，不影响尿的浓缩过程。（3）轻度抑制碳酸酊酶,抑制心痴交换，略增加HC03一的排泄。（4）由于转运至远曲小管的N1增加，促进了-Na促进 （排出，致低血钾。（5）促进Mg?+排出，致低血镁。（6）促进Ca?+重吸收，产生高钙血症。（7）噫嗪类的作用依赖于前列腺素的产生，而且也能被非附体类抗炎药所抑制。2 .降压作用长期应用可引起外周血管扩张而降压。3 .抗利尿作用减轻尿崩症患者的尿量和口渴感。【临床应用】1 .水肿可用于各种原因引起的水肿。对轻、中度心源性水肿疗效较好，是慢性心功能不全的主要治疗药物之一（见第二十六章）。对肾性水肿的疗效与肾功能损害程度有关，受损较轻者效果较好。肝性水肿在应

8、用时要注意防止低血钾诱发肝性昏迷。2 .高血压3 .其他可用于肾性尿崩症及加压素无效的垂体性尿崩症。也可用于高尿钙伴有肾结石者，以抑制高尿钙引起的肾结石的形成。【不良反应】1 .电解质紊乱2 .高尿酸血症和高尿素氮血症：痛风患者慎用。3 .代谢紊乱：抑制胰岛素分泌和促进糖原分解，导致高血糖、高脂血症。4 .过敏反应三、保钾利尿药此类药物为低效能利尿药，能够减少 （排出。主要分为两类，一类为醛固酮（盐皮质激素）受体拮抗药（如螺内酯），另一类为肾小管上 皮细胞通道抑制药（如氯苯蝶噫、阿米洛利），它们均主要作用于远曲小管远端和集合管。（一）醛固酮受体拮抗药醛固酮通过与特异性盐皮质激素受体结合，发挥保

9、Na= %0、排 （和M的作用。醛固酮受体拮抗剂则在远曲小管末端和集合管产生作用。目前可用作醛固酮拮抗剂的有螺内酯、依普利酮、坎利酮和坎利酸钾。螺内酯【药理作用及机制】螺内酯是醛固酮的竞争性拮抗药。螺内酯及其代谢产物坎利酮的结构与醛固酮相似，结合到胞质中的盐皮质激素受体，阻止醛 固酮-受体复合物的核转位，而产生拮抗醛固酮的作用。该药也能干扰细胞内醛固酮活性代谢物的形成，影响醛固酮作用的充分发挥，表现出排Na* 保 的作用。【临床应用】1 .治疗与醛固酮升高有关的顽固性水肿：对肝硬化和肾病综合征水肿患者较为有效。2 .充血性心力衰竭【不良反应】高血钾症，对肾功能不良及高血钾者禁用。胃肠道反应，溃

10、疡患者禁用。中枢神经系统反应。性激素样作用。依普利酮（二）肾小管上皮细胞钠离子通道抑制药氨苯蝶噫和阿米洛利【体内过程】【药理作用及机制】氨苯蝶噫和阿米洛利均作用于远曲小管末端和集合管，通过阻滞管腔Na.通道而减少Na*的重 吸收。同时由于减少Na+的重吸收，使管腔的负电位降低，因此驱动 （分泌的动力减少，抑 制了 分泌，从而产生排Na=利尿、保的作用。此二药的作用并非竞争性拮抗醛固酮，它们对肾上腺切除的动物仍有保钾利尿作用。阿米洛利在高浓度时，阻滞Na=H+和Na=Ca2+反向转运子，可能抑制H+和Ca?+的排泄。【临床应用】它们在临床上常与排钾利尿药合用治疗顽固性水肿。【不良反应】不良反应较

11、少。四、碳酸肝酶抑制药乙酰喳胺【药理作用及机制】乙酰喳胺通过抑制碳酸酎酶的活性而抑制hco3_的重吸收。由于Nd在近曲小管可与HC03一结合排出，近曲小管Na.重吸收会减少，水的重吸收减少。但集合管Na,重吸收会大大增加，使K*的分泌相应增多（Na，交换增多）。乙酰喳胺还抑制肾脏以外部位碳酸肝酶依赖的HC03一的转运。如眼睫状体向房水中分泌HCOJ,以及脉络丛向脑脊液分泌HCOJ,因而减少房水和脑脊液的 生成量以及pHo【临床应用】1 .治疗青光眼2 .急性高山病3 .碱化尿液4 .纠正代谢性碱中毒5 .其他【不良反应】1 .过敏反应2 .代谢性酸中毒3 .尿结石4 .失钾5 .其他五、渗透性

12、利尿药本类药又称脱水药，包括甘露醇、山梨醇、高渗葡萄糖、尿素等。静脉注射给药后，可以提高血浆渗透压，产生组织脱水作用。当这些药物通过肾脏时，不易被重吸收，使水在近曲小管和髓祎降支的重吸收减少，肾排水 增加，产生渗透性利尿作用。该类药一般具备如下特点：静脉注射后不易通过毛细血管进入组织易经肾小球滤过不易被肾小管再吸收。甘露醇【药理作用与临床应用】1 .脱水作用静脉注射后，能迅速提高血浆渗透压，使组织间液向血浆转移而产生组织脱水作用，可降低颅内压和眼压。甘露醇口服用药则造成渗透性腹泻，可用于从胃肠道消除毒性物质。甘露醇是治疗脑水肿、降低颅内压安全而有效的首选药物。也可用于青光眼急性发作和患者术前应

13、用以降低眼压。2 .利尿作用静脉注射甘露醇后，血浆渗透压升高，血容量增加，血液黏滞度降低，并通过稀释血液而增加循环血容量 及肾小球滤过率Q该药在肾小球滤过后不被重吸收，导致肾小管和集合管内渗透压升高，管内外渗透压差的改变使水在近曲 小管、髓样降支和集合管的重吸收减少，甚至可将肾间质的水吸入肾小管和集合管，产生利尿作用。另外，由于排尿速率的增加，减少了尿液与肾小管上皮细胞接触的时间，使几乎所有电解质的重吸收减少。可用于预防急性肾衰羯。在少尿时，若及时应用甘露醇，通过脱水作用可减轻肾间质水肿Q同时渗透性利尿效应可维持足够的尿量，稀释肾小管内有害物质，保护肾小管免于坏死。另外，还能改善急性肾衰竭早期的血流动力学变化，对肾衰羯伴有低血压者效果较好。【不良反应少见，注射过快时可引起一过性头痛、眩晕、畏寒和视物模糊。因可增加循环血量而增加心脏负荷，慢性心功能不全者禁用。另外，活动性颅内出血者禁用。山梨醇高渗葡萄糖