药理学学习资料：第十九章镇痛药.docx

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1、第十九章镇痛药前百一、痛觉与镇痛药,Pain and analgesics ()痛觉是一种复杂的主观感受,是机体受到损害性刺激时发出的一种保护性反应，通常伴有不愉快的情绪反 应。疼痛是临床上许多疾病和损伤的常见症状之一。剧烈疼痛不仅使病人感到痛苦，而且可导致失眠，或 其它生理功能紊乱，甚至休克、危及生命。因此，对已确诊的剧烈疼痛应该即刻用镇痛药，这样不仅能解 除病人的痛苦，而且能防止休克的发生，但在疾病尚未确诊以前，不应滥用镇痛药，以免掩盖疾病的本质, 延误诊治。镇痛药作用于中枢神经系统,选择性抑制痛觉，对其它感觉(触、视及听觉)无影响，并保持意识清醒。这 类药不同于以后讲的解热镇痛药，反复应

2、用易成瘾，故又称成瘾性镇痛药，或麻醉性镇痛药(Narcotic? analgesics)o二、痛觉的病理生理(一)一般认为痛觉的感受器是游离的神经末梢，当机体受到伤害性刺激时，如挤压、切割、烧灼、炎症、缺血、 内脏痉挛等，组织便产生并释放出某些致痛物质如组胺、5 HT、缓激肽、前列腺素、白三烯及氢离子等, 它们作用于游离的痛觉感觉神经末梢，产生痛觉传入冲动，进入中枢神经系统而引起痛觉。疼痛可分为:1躯体性疼痛:锐痛:定位比较明确的利痛(刺激撤出，痛觉消失)钝痛:不定位的疼痛，产生、消除均较迟缓，情绪不安定及呼吸、心血管反应。2内脏性疼痛:牵拉、痉挛、缺血或炎症引起，产生缓慢、持续，定位不精确，

3、并伴有情绪及内脏等反应。 解热镇痛药主要对钝痛起作用，而镇痛药对各种疼痛均有较好的疗效。第一节阿片生物碱类镇痛药吗啡一.来源及其衍生物的构效关系(一)吗啡是阿片生物碱的主要成分之一，占其总生物碱的10%。阿片 又称鸦片(Opium),为罂粟未成熟簌果浆汁的干燥物，含20多种生物碱，结构上主要分为菲类和异喋咻类: 菲类：吗啡(10%)镇痛可待因(0.5%)镇咳蒂巴因(0.2%)中枢神经系统兴奋异瞳咻类：罂粟碱(1%)平滑肌松弛那可丁 (6%)平滑肌松弛二.体内过程(一)1吸收：口服易吸收；但因首过效应，故常皮下注射或肌注。2分布：游离型吗啡分布全身，少量通过血脑屏障进入中枢神经系统。3代谢：60

4、70%在肝脏与葡萄糖醛酸结合，10%转化为去甲吗啡，其余为游离型。4排泄：主要经肾排泄，小量胆汁、大便、乳汁，并可通过胎盘。三.药理作用(*)1中枢神经系统(1)镇痛、镇静作用作用于脊髓后角胶质区以及丘脑腹后外侧核的吗啡受体，故对锐痛有镇痛效果。另外，更对中脑导水管灰质、下丘脑及丘脑等的吗啡受体起作用，故对钝痛及内脏痛等效果尤为明显。作用于边缘系统及篮斑网状结构的吗啡受体，故能减轻疼痛引起的焦虑、紧张等情绪反应，达到镇静，并 导致欣快感(euphoria)而入眠，睡时多梦，反复应用易成瘾，故使用应严格限制，只限于外伤性疼痛、内脏 绞痛以及晚期癌症疼痛，一次用药可维持45小时。抑制呼吸:临床上用

5、于心源性哮喘(脑干臂旁核区，降低呼吸系统对C02的敏感性；急性中毒时呼吸抑 制是死亡的主要原因)(3)镇咳:作用于孤束核，抑制咳嗽反射；临床上只使用成瘾性较低的可待因，用于无痰干咳。(4)催吐、缩瞳:兴奋中脑盖前核的受体，兴奋动眼神经缩瞳核；兴奋延髓催吐化学感受区，引起恶心呕 吐。针尖样瞳孔是吗啡中毒的一项特征。2消化系统:用于止泻，阿片酊或樟脑酊。直接和间接的作用，使胃肠平滑肌兴奋，张力升高，向下推进的蠕动减弱，括约肌痉挛等，消化液分泌减 少，食物消化受阻，引起止泻，便秘。(治疗量的吗啡使胆道平滑肌痉挛，胆道压力上升，可用阿托品对抗)。3心血管系统释放组胺扩张血管体位性低血压中枢交感活力下降

6、小动脉扩张体位性低血压四.作用机制(-)吗啡受体的发现六十年代初，我国学者发现在兔中脑导水管周围灰质注射微量吗啡，可引起强大的镇痛效果，从而提出吗 啡受体部位概念，以后进一步证实此种镇痛作用不仅存在高度部位选择性，而且有严格的立体构效要求， 只有左旋体才有效，而且如果将吗啡的氨甲基改为氨烯丙基，就由激动剂变成拮抗剂；到七十年代初，更证实除中脑导水管周围灰质外，丘脑、下丘脑、边缘系统、脑 干网状结构、脊髓后角罗氏胶质、以及胃肠道等都有吗啡受体存在。由于激动剂效应的差异，吗啡受体又 分为四型:m(mu)受体：成瘾性、欣快感、镇痛、抑制呼吸、止咳k(kappa)受体:镇痛、镇静、缩瞳d(delta)

7、受体：成瘾、欣快s(sigma)受体：烦燥不安、幻觉、呼吸、血管运动、中枢兴奋(二)内源性镇痛系统吗啡受体的发现，导致内源性镇痛物质的发现。因为受体的存在不可能专为外源性配 体所准备，说明体内有内源性配基。1973年，Abrl等又发现电刺激脑中央灰质引起的镇痛可以部分地被纳 洛酮阻断，提示有内源性配基，因为纳洛酮是阻断吗啡作用的，电刺激时并无吗啡的作用，说明体内产生 了吗啡样物质。因而掀起了寻找这种内源性配基的高潮，随后相继发现了三种内源性配基:1脑啡肽(Enkephalin):甲硫氨酸脑啡肽M-Enkephalin,亮氨酸脑啡肽L-Enkephalin2 内啡肽(Endorphin) : b

8、强啡肽 b-Endorphin3 强啡肽(Dynorphin)脑啡肽、内啡肽来源于同一前体b超肽素(b-Lipotropin)。(内源性吗啡样物质Endogenous morphine-like factor, EMLF 或广义上的 endophines)。目前看来，EMLF可能起着神经调质(Neuromodulator)的作用，调节神经递质的释放。(三)吗啡的成瘾机制:吗啡类镇痛药产生成瘾性的机制尚不太清楚：1 .有人认为脑啡肽类神经元与多巴胺类神经元之间存在协同作用，当吗啡作用于吗啡受体以后，通过反馈 机制使多巴胺释放减少，一旦停用吗啡后，由于多巴胺释放增加，出现戒断症状。70年代许多实验

9、证明，长期使用吗啡处理的动物，体内吗啡受体的数量或结合能力均未发生改变，说明吗 啡成瘾与其受体本身无关。Klee等发现吗啡成瘾与脑内cAMP含量变化密切相关，当吗啡或脑啡肽与杂交 细胞NG10815共同培养时，开始AC活性下降，CAMP下降；合成AC, cAMP逐渐升高，23天后慢慢 升高到原来水平，这时要降低胞内cAMP水平，要增加吗啡；如这时突然不用吗啡，贝ij AC活性升高，cAMP 升高；即使保留吗啡而加入纳洛酮，cAMP升高。因此，Klee等认为，吗啡引起的AC活性增高是产生耐受 性的分子基础；分子机制正在研究。2 .从吗啡成瘾者所表现的戒断症状来看，属于胆碱能神经过度兴奋的症状（类

10、似有机磷酸酯类中毒的症状）。 有人认为，吗啡与吗啡受体结合，增强脑啡肽能神经元系统的抑制作用，使乙酰胆碱释放下降，神经冲动传导障碍，产生镇 痛、镇静、呼吸抑制等药理效应，但是，由于乙酰胆碱在神经末梢内的储存量升高，一旦停药以后，神经递质乙酰胆碱突然大量 释放，产生胆碱能神经过度兴奋的戒断症状。3 .与蓝斑核的吗啡受体作用有关五.不良反应及注意事项（*）1 一般不良反应治疗量吗啡有时可出现眩晕、恶心、呕吐、便秘、排尿困难、呼吸抑制、体位性低血压等副作用。2耐受和成瘾连续应用吗啡12周即可出现耐受，必须加大剂量才能达到原有的镇痛和欣快感；如果一旦停药即可出现 烦燥不安、肌肉震颤、呕吐、腹泻、流泪、

11、打呵欠、出汗甚至虚脱等戒断症状，故吗啡列为麻醉药品，限 制使用，连续应用不宜超过一周。3急性毒性过量时呈现针尖样瞳孔，昏迷，呼吸抑制可达24次/分。紫缙、血压下降、休克，最后呼吸麻痹死亡。口服中毒者可用L 2000高镒酸钾洗胃，同时人工呼吸、吸氧、静脉注射纳洛酮，拮抗吗啡的各种症状， 也可用尼可刹米兴奋呼吸，但不宜用其它直接兴奋呼吸中枢药，以免引起惊厥（因吗啡兴奋脊髓，在极大剂 量时可引起惊厥）。可待因又称甲基吗啡，口服易吸收。特点：镇痛，镇咳均较吗啡弱欣快感及成瘾性也比吗啡弱用于中等程度疼痛止痛典型的中枢性镇咳药第二节人工合成镇痛药哌替咤（度冷丁 Pethidine, Dolantin） （

12、 + ）（体内过程）口服后1 2小时血浆浓度达峰值；静脉注射或肌肉注射10 15分钟显效。主要在肝脏代谢 成哌替咤酸和去甲哌替咤随尿排出，少量药物经乳汁排出。（药理作用）A中枢神经系统：与吗啡类似，产生镇静、镇痛作用，镇痛效力较吗啡弱，有时可产生欣快感；呼吸抑制 较吗啡轻，无镇咳作用。B心血管系统：治疗量一般无不良反应，但走动的病人可能引起眩晕并伴发血压下降，由于呼吸抑制，也 能使体内C02蓄积，引起脑血管扩张，脑脊液压力升高，因此脑外伤患者禁用。C平滑肌：能中度提高胃肠道平滑肌及扩约肌张力，减少推进性蠕动，但由于作用时间短暂，一般不引起 便秘，也无止泻作用；使胆道扩约肌痉挛，升高胆内压，但程

13、度较吗啡轻；不改变子宫的节律性收缩，对 产后子宫出血及复原均无不良影响。（应用）A镇痛：对创伤性疼痛、手术后疼痛、内脏绞痛均有效。由于哌替咤的成瘾性较吗啡轻，产生也较慢，而 且致平滑肌痉挛的作用较弱，口服有效，故几乎取代吗啡。由于本药能通过胎盘到达胎儿，而新生儿对此 类药物特别敏感，可因呼吸抑制而引起新生儿窒息。B麻醉前给药：使病人安静，消除对手术的紧张感。C人工冬眠：与氯丙嗪、异丙嗪组成冬眠合剂。（不良反应）与吗啡相似，但较轻，可诱发癫痫芬太尼:（Fentanyl）（）（特点）A镇痛作用强,100倍吗啡,治疗量为吗啡的1/100。B镇静、镇咳、呼吸抑制、成瘾性及兴奋平滑肌作用比吗啡弱。C作用

14、快，15分钟，静注立即显效，维持时间短（12小时）。D不良反应较吗啡轻。应用）：A用于各种剧烈疼痛；常用于外科、妇科手术后及手术过程中的镇痛。B神经安定镇痛：（Neuroleptanalgesia）?与氟哌咤（丁酰苯类抗精神病药）合用，可使病人产生一种精神恍惚，活动减少，但不入唾、痛觉消失的一种特殊麻醉状态称Neuroleptanalgesia状态，可进行小手术、各种内窥镜检查、造影、 严重烧伤的清创、换药等。氟哌咤具有强安定作用而无止痛作用，芬太尼则相反，有镇痛而无安定作用。两药合用可互补不足。C作为麻醉药的辅助药：芬太尼与氟哌鸵、全麻药或局麻药合用，可显著增加安定镇痛作用，故称为神 经安定

15、镇痛麻醉，可减少麻醉用量，保障患者安全，是一种较好的复合麻醉方法第三节其他镇痛药阿法罗定 美沙酮 喷他佐辛二氢埃托啡曲马朵 布桂嗪延胡索素乙及罗通定等第四节阿片受体拮抗剂纳洛酮(Naloxone) ( + )是一个纯粹的吗啡拮抗剂，几乎完全没有吗啡样激动剂作用。小剂量即能阻断吗啡的作用，消除吗啡的中 毒症状，如呼吸抑制、缩瞳、胃肠道和胆管痉挛、颅内压升高，并迅速诱发吗啡成瘾者的戒断症状。纳曲酮(Naltrexone)：口服生物利用度较高，作用维持时间较长。应用：吗啡的急性中毒，解除呼吸抑制及其他中枢抑制作用。无成瘾性，无呼吸抑制。麻醉性镇痛药分阿片生物碱类(吗啡、可待因)和人工合成的镇痛药(哌替咤、芬太尼等)。吗啡具有强大的镇 痛作用，对各种疼痛都有效。其镇痛机制是兴奋丘脑、下丘脑、中脑导水管周围灰质及脊髓后角胶质区的阿片受体。吗啡可提高胃肠道张力，减少蠕动，有止泻 作用。吗啡还可扩张血管，抑制呼吸用于治疗心源性哮喘。吗啡急性中毒时呼吸抑制明显，可用纳洛酮对抗。哌替咤的镇痛作用比吗啡弱，可取代吗啡用于各种剧痛；还可用于麻醉前给药，人工冬眠及心源性哮喘。其它药物如芬太尼作用强大。