药理学学习资料：第二十章解热镇痛抗炎药.docx

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1、第二十章解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药是临床应用量最大，也是应用人数最多的一类药物。这类药物以阿司匹林为杰出代表。这 类药物种类较多，应用广泛。有文献说美国每年消耗2万吨阿司匹林。这类药物又称非销体抗炎药(Nonsteroidal antiinflammatory agents, NSAID),又因为此类药物以阿司匹林 为代表，又称阿司匹林样药物(Aspirin- like druqs),这类药物无成瘾性，故应用非常广泛。(历史)(一)金鸡纳树皮和其它一些植物在医学中的应用已有几个世纪829年,Leroux从中分出salicin, 并证明其有解热作用；将其水解后，salicin产生glucose

2、和salicylic alcohol,后者能转变成水杨酸。1875 年，水杨酸钠用于解热、镇痛；1899年，Hoffman研究出乙酰水杨酸，后开发成新药，命名为aspirin (源 自最初分出水杨酸的植物一Spiraea)。由于天然来源价格昂贵，以后进行化学合成，并开发出了一系列的药物。解热镇痛抗炎的药理作用机制：前列腺素(PG)的合成花生四烯酸(arachidonic acid, AA)是二十碳烯酸类的最重要的前体物质。它来源于食物，吸收后在体 内以与甘油结合成磷脂的形式存在于细胞膜。当细胞受到刺激时，细胞膜上的磷脂酶(PLA2)被激活,作用 于细胞膜上磷脂，释出AA。游离的AA可经过两条途

3、径被代谢：一条是环氧酶(cyclooxygenase, CO)途径，另一条是脂氧酶 (lipoxygenase, L0)途径。环氧酶途径:AA经CO途径主要生成PGs及其类似物。CO存在于细胞内质网内，AA在其作用下先形成不 稳定的环内过氧化物PGG2和PGH2,它们的半衰期仅5分钟左右，很快被不同的酶作用而产生其它各种 PGs及其类似物；在异构酶或合成酶的作用下，形成较稳定的PGE2、PGF2a和PGD2；在血栓素合成酶或 前列环素合成酶作用下分别生成TXA2及PGI2。该两产物均不稳定，TXA2的半衰期仅30秒，很快水解变 成几无活性的TXB2； PGI2在中性溶液中的半衰期为23分钟，水

4、解成几无活性的6一酮-PGFla。CO存 在于所有组织中，但不同组织中PG合成酶系各种末端酶活性不同，因此不同组织形成的AA最终代谢产物 有所不同。例如，血小板中TXA2合成酶最丰富，是体内合成TXA2的主要部位；血管壁内皮细胞中含丰富 的PGI2合成酶，故其主要PG产物为PGI2；肾脏的环氧酶代谢途径主要生成PGE2及PGI2a。脂氧酶途径:在L0作用下形成不稳定中间产物HPET巳 继而形成HETE、LTs等。因为有5 、12和15 一三种脂氧酶，因而有不同的代谢类型，其中最重要的是5 L0途径，可产生各种LTs。5L0在体内分 布较局限，主要存在于白细胞、肺和气管等组织。阿司匹林和相关的非

5、留体抗炎药通过抑制坯氧醒而起作用，抑制PGG2、PGH2等产生；但因为增加了脂氧 酶的代谢底物，可能会增加LTs的合成。COX1（构成型）和COX2（诱导型）对抗炎药物的抑制敏感性不一样；由于COX2分布于炎症组织 参与PGs的合成，且不分布于胃肠道和肾脏，因此，选择性抑制COX-2抗炎效果好，且不会引起肾衰、 胃溃疡等不良反应。也可以用药物选择性抑制TXA2或PGI2的合成。（二）共同的作用机制*通过抑制COX,减少PGs等自体活性物质的产生。抑制COX2,产生药理作用;抑制COX-1,导致副 作用，如溃疡、减少 prostaglandin、thromboxane 合成。现在的药物一般均非选

6、择性，发展选择性抑制COX2的药物是研究的方向。1 解热作用Antipyretic effects抑制中枢PGE合成。本类药物能使发热病人体温降致正常，但对正常病人体温无明显影响。（而氯丙嗪不 仅使病人体温下降，也可使正常人体温降至正常以下），此类药物解热作用的原理是抑制PGE的合成。病理条件下的体温升高情况：应用注意1）适时使用：发热容易消耗体力，并引起头痛、失眠，导致各系统特别是CNS功能紊乱，小儿发热尤其 容易引起惊厥，造成永久性的脑损害，在这些情况下应及时使用解热镇痛药以防病情加重。2）不能见热就用：在大量出汗时慎用。大量出汗时体温骤降，易引起虚脱，特别是老弱患者工3）着重对因治疗：机

7、体发热只是一种现象，用药前应了解病因，着眼于治本。2 镇痛和抗炎作用Analgesic and antiinflammatory effects组织损伤粒细胞脱颗粒溶酶体酶释放炎性介质产生致炎、致痛（LT、PAF、His、5 HT、kinin、PGE）这 些炎性介质使微血管扩张，血浆渗出增加，组织肿胀，产生炎症的红、热、肿、痛及功能障碍等症状。肿 胀的组织及这些炎症介质还刺激感觉神经末梢，引起疼痛。在这许多的炎性介质中，PGE还可增加其它炎 性介质的致痛性及致炎性，对炎症和痛觉起到加强和放大的作用。这类药物的抗炎镇痛原理有三个方面：1）抑制外周PGE合成2）稳定溶酶体膜或影响吞噬细胞功能3）部

8、分药物通过CNS起作用，影响皮层下的感觉传递应用注意：这类药物的镇痛作用不及吗啡强，对创伤性剧痛及内脏平滑肌绞痛无效或效果较差，但对慢性钝痛有良效。 这些慢性钝痛包括：头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛、月经痛，且这类药物毒性低，无耐受性及成瘾性，应用广泛。3 .抗风湿作用:是抗炎作用的结果。因此本类药物只能改善风湿病的红、热、肿痛症状，但不能根除病因，也不能阻止风 湿病的许多病理过程。小结：解热镇痛抗炎药抑制下丘脑前列腺素合成酶，使PG的合成或释放减少，产生解热作用。该类药物 还能抑制外周PG的合成与释放，产生镇痛、抗炎抗风湿作用。第一节水杨酸类乙酰水杨酸乂称阿斯匹林（体内过程）（+ ）吸收

9、：P0吸收，2小时血浓达峰值分布：以水杨酸盐形式分布到全身各组织、关节腔及乳汁，易通过胎盘。代谢：水杨尿酸？75%,与葡萄糖醛酸结合15%,少量龙胆酸排泄代谢物和水杨酸均从肾脏排泄，半衰期 为20分钟。阿司匹林是弱酸，与碳酸氢钠或其它碱性药物同时服用时，胃及小肠pH值升高，药物解离增多，肾小管 重吸收减少，排出增多，因此血药浓度下降，维持时间也相应缩短。（提问与弱酸性药物同服？）体内过 程）（掌握+）（作用与用途）*1 解热镇痛抗风湿Antipyresis, Anelgesia, Antigont本药解热、镇痛效果迅速而确实，常用于感冒发热、头痛、肌肉痛、神经痛等。大剂量时（12倍解热剂量）：

10、对急性风湿性关节炎有效。也用于类风湿性关节炎及痛风。2抑制血小板聚集作用阿司匹林能抑制血小板中的环氧酶，使TXA2生成减少，有抗血小板聚集及抗血栓形成作用；在体外，可 抑制由胶原、ADP及凝血酶诱发的血小板聚集。阿司匹林也可抑制EC中的CO使PGI2合成减少。但阿司 匹林对血小板中的CO抑制是不可逆的，而对EC中的CO抑制是可逆的。因为血小板没有合成新的CO的 能力，只有等新生的血小板出现后才可合成TXA2；而EC有合成CO的能力，在C。受到抑制的数小时后 又有新的CO生成，故又可合成PGI2；同时人们还发现小剂量阿司匹林可选择性抑制TXA2合成而不影响 PGI2的合成。3阿司匹林的新用途除传

11、统的解热镇痛及抗炎作用外，近年来阿司匹林广泛用于其它一些疾病特别是心脑血管疾病的治疗，取 得了较好的疗效。这里介绍几个主要的适应症：治疗缺血性心血管疾病在缺血性心血管疾病的发生及发展中，血小板的聚集及冠状动脉痉挛与硬化占有重要地位。在上述过程中，TXA2起着重要的作用。TXA2可促进血小板聚集，收缩冠状动脉，并造成EC的损伤，促进冠状动脉硬化。阿司匹林抑制TXA2 的合成，这是它用于缺血性心血管疾病的药理学基础。由于大剂量阿司匹林也抑制PGI2的合成，而PGI2 可对抗TXA2的作用，所以常用小剂量阿司匹林来治疗缺血性心血管疾病，疗效更好，因为小剂量阿司匹 林选择性抑制TXA2合成而不影响PG

12、I2的合成。这类疾病主要有：心肌梗塞、不稳定性心绞痛。2）治疗脑血管疾病A阿司匹林防治一过性脑缺血和中风B治疗偏头痛3）预防术后血栓形成手术后血液中常易形成血栓，特别是心脏手术。小剂量阿司匹林预防术后血栓形成疗效较好，与潘生丁合 用效果更佳。4）治疗糖尿病阿司匹林对糖尿病及其并发症有一定疗效，尤其对糖尿病所致的血管硬化，冠脉硬化疗效较好。（不良反应）*1胃肠道反应：易引起恶心、呕吐、上腹不适及厌食等，可加重、诱发溃疡，引起胃出血。其原因为：（1）本品是一酸性较强的有机酸，对胃粘膜有直接刺激作用。（2）抑制了血小板凝聚，易出血。（3） PGE有抑制胃酸分泌及增强胃粘膜屏障作用，本品抑制了胃粘膜P

13、G合成，使胃酸分泌增加，胃粘膜 血管收缩，血流供应减少，屏障作用减弱，诱发溃疡出血。饭后服，同服碳酸钙或氢氧化铝等抗酸药，可 减轻刺激，但吸收也减少，血浓度降低，疗效降低。对长期用药（3g/H, 3周以上）者，要定期作大便隐 血试验，注意有引起溃疡发生的可能。2延长出血时间和凝血时间：一般剂量即能抑制血小板凝聚，长期使用还能竞争性对抗维生素K,抑制肝脏凝血酶原形成，引起出血， 所以肝功能不全，凝血酶原合成功能低者慎用。维生素K缺乏者和血友病人禁用。3水杨酸反应：过大剂量（5g/日）或敏感者出现，主要表现有：（1）胃肠道反应：恶心、呕吐、腹胀等。（2）前庭神经反应：眩晕、听力下降、耳鸣。（3）视

14、神经反应：眼花、复视。（4）精神反应：精神障碍、 精神失常。一旦出现，即应停药，可加服碳酸氢钠加速排出。4过敏反应：偶见皮疹、尊麻疹、血管神经性水肿、哮喘或过敏性休克。目前认为呼吸道中PGE2反应系统与肾上腺素 反应系统共同参与支气管扩张作用。乙酰水杨酸抑制了 PGE合成，结果内源性支气管收缩物质占优势，引 起支气管痉挛，发生阿司匹林哮喘，此时用肾上腺素治疗无效，故哮喘病人禁用本品。药物相互作用：自学第二节苯胺类对乙氨基酚及非那西丁（结构及体内过程）（一）对乙酰氨基酚（醋氨酚,扑热息痛，Acetaminophen）非那西丁（Phenacetin）：对乙酰氨基酚为非那西丁的活性代谢产物（作用特点

15、）：与阿司匹林相比，本类药物1解热作用强：对中枢PGE合成抑制强2 .镇痛、抗炎作用弱：对外周PGE合成抑制弱，抗风湿作用更弱。用途）对阿司匹林不耐受的病人，或过敏、溃疡病、血友病患者，用于感冒发烧。（不良反应）：（建议淘汰）无胃肠道刺激及不影响凝血。可致高铁血红蛋白血症、肝肾损害、溶血性贫血及紫纳。对这类药物要慎用，目前暂保留复方应用。非那西丁有引起肾乳头坏死甚至诱发肾癌等严重不良反应。第三节口比嗖酮类包括保泰松，羟基保泰松，安乃近等。保泰松Butazolidin 体内过程特点）：1竞争性与血浆蛋白结合（98%）,使双香豆素、胰岛素、磺胺类释出，使血浆游离药物浓度增加。2代谢成有活性的羟基保

16、泰松（作用特点）：1抗风湿作用强：用于风湿性及类风湿性关节炎。2对急性血栓闭塞性静脉炎有疗效。3治疗急性痛风：促进尿酸排泄，减少尿酸盐在肾小管的重吸收。（不良反应）：多，90版药典已删除。1肝肾损害2水、钠滁留：高血压及水肿患者忌用3甲状腺肿或粘液水肿：抑制甲状腺对碘的摄取第四节其他抗炎有机酸类1 口弓I噪美辛（Indomethecin,消炎痛）本品为最强的PG合成酶抑制药之一。主要抑制环氧酶。有显著的解热镇痛抗炎作用，但因不良反应多， 故一般不作解热镇痛药用，对急性风湿及类风湿关节炎的疗效与保泰松相似。对癌症发热及其它不易控制 的发热也常有效，在实验室常用作抑制CO的工具药。2毗罗昔康（炎痛喜康）Piroxicdme（作用特点）：系长效非留体抗炎药，半衰期3645小时；强度与消炎痛相似，口服完全吸收，生物利用度也高；服药 量小，疗效显著作用迅速而持久，每日仅需服用一次20mg,长期服用耐受性好，且副作用小。3布洛芬消炎镇痛作用比乙酰水杨酸强1632倍。（特点）：不良反应少，胃肠道刺激小，病人乐于服用，尤适用于对阿司匹林不能耐受的患者。