药品生产FDA检查员指导手册模板.doc

《药品生产FDA检查员指导手册模板.doc》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药品生产FDA检查员指导手册模板.doc（76页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、FDA检验员指导手册CP 7356.002：药品生产检验程序目 录对现场汇报要求 35第一部分背景 36第二部分实施 362.1.目标 362.2.策略 362.2.1.对生产企业两年一度检验（包含重新包装商、协议试验室等） 362.2.2.系统性检验 372.2.3.对原料药及制剂生产系统性检验计划 382.2.3.1.质量系统 382.2.3.2.厂房设施和设备系统 382.2.3.3.物料系统 382.2.3.4.生产系统 382.2.3.5.包装和贴签系统 382.2.3.6.试验室控制系统 392.3.程序管理指导 392.3.1.定义 392.3.1.1.监督性检验 392.3.1

2、.2.达标检验 402.3.1.3.受控状态 402.3.1.4.药品工艺 402.3.1.5.药品生产检验 41第三部分检验 413.1.检验活动 413.1.1.总则 413.1.2.检验方法 423.1.2.1.全方面性检验选择 433.1.2.2.简略性检验选择 433.1.2.3.综合性检验范围 433.1.3.系统性检验范围 433.1.3.1.质量系统 443.1.3.2.厂房设施和设备系统 443.1.3.3.物料系统 453.1.3.4.生产系统 463.1.3.5.包装和贴签系统 473.1.3.6.试验室控制系统 483.1.4.取样 493.1.5.检验组组成 493.

3、1.6.汇报 49第四部分分析 50第五部分法律性/行政性策略 505.1.质量系统 515.2.厂房设施和设备 515.3.物料系统 515.4.生产系统 525.5.包装和贴签系统 525.6.试验室控制系统 52对现场汇报要求作为法律行动一部分，全部针对因在实施cGMP方面有缺点而采取检验，均要向药品评价和研究中心达标办公室呈交一份现场检验汇报(EIR)。对全部已签发了警告信检验，要向生产和产品质量处，案件管理和指导组(HFD-325)交一份该信电子版。本程序提供了评定符合CGMP要求程度指南。一旦地域分局意识到该程序所产生检验、分析或其它信息会影响到FDA对相关企业新药同意，地域分局应

4、立即参考现行FACTS程序汇报这些信息。包含编写OAI通告和撤销该通告。要求各地域分局根据这份修订后检验程序进行全部GMP检验。第一部分 背景FDA关键任务就是对原料药及制剂生产、销售全部方面进行对应法律监管以确保这些产品符合联邦食品药品化妆品法案501(a)(2)(B)要求。FDA已开发出了两项基础策略：1）经过对企业检验，包含采集和分析相关样品，来进行评定原料药和制剂生产、包装、检测和储存条件和方法， 2) 经过一系列监督活动如从销售渠道抽取和分析样品来监督原料和制剂质量。制订本监督程序是为了给实施第一项策略提供指导。假如企业操作一直处于受控状态话本程序所覆盖从生产到销售企业全部产品质量就

5、会连续稳定。制剂监督程序(CP 7356.008)为后一个策略提供指导。因为认识到两年一度检验中不能对全部企业全部系统和全部过程进行全方面检验，制订本程序中检验指南是为了使常规监督能充足利用现有资源。它也为随即监督提供所需指导。第二部分 实施2.1目标本程序所包含活动目标是为了将消费者接触劣药机会降至最低。在本程序下，所进行检验、样品抽取和分析，和随即采取法律或行政方法全部是为了：1）判定被检验企业是否按摄影应cGMP要求运行；为采取行动预防劣药进入市场和将劣药从市场中去除，并对责任人采取对应方法提供证据。2) 为决定是否同意某企业新药申请提供cGMP评定意见。3) 为接收检验中企业提供法规达

6、标水平信息输入。4) 延伸FDA在判定药品生产符合cGMP方面专业化水平，也是FDA cGMP政策和指导性文件继续。2.2策略2.2.1.对生产企业两年一度检验（包含重新包装商、协议试验室等）药品是经过很多个物理性操作将各成份和容器，封口材料等组成一个能够销售产品。药品生产企业内多种活动能够组成一系列相互关联系统化操作和活动。控制全部这些系统就能有利于确保企业生产出安全、有效，符合应有质量和纯度特征药品。每两年一度检验要根据下列程序来进行：1）降低劣药进入市场危险；2）增强企业和FDA之间沟通；3) 对企业内部生产操作提供立即评定；4)为FDA和企业之间就企业符合GMP要求连续情况提供有序反馈

7、渠道。该程序适适用于全部药品生产运作。现在，FDA没有足够资源在每一次对每个生产企业检验中，对cGMP各个方面进行审核。产品分类检验法覆盖范围能够从对数量少特殊产品检验到对那一类中全部产品检验。本程序建立了一套系统性方法来深入将对产品检验延伸到对该企业全方面评定。在两年一度检验中，根据FACTS中所要求对每一类产品检验所作汇报提供了最广泛资源利用方法。两年一度产品档案更新是不能说明企业符合cGMP。这么做可加紧评定进程，缩短申批时间，并响应了1997年颁布FDA现代化法案(FDAMA)。这将使得同意前检验/检验性检验和同意后审计性检验能专注处理相关事宜。该检验是一个对2个或多个系统进行审计性检

8、验，质量系统是强制性检验内容。检验中对要检验系统数量选择取决于检验目标。由各地域分局决定是检验最少许系统还是数量更多系统，而这应能为全方面判定是否符合CGMP要求提供对应依据。2.2.2. 系统性检验对药品生产企业检验及对结果汇报应根据本监督程序中系统性方法来进行。按系统进行检验，而不是按产品检验，能够提升检验效率，因为系统通常包含多个产品。每两年一度检验全部将能判定全部产品是否符合/不符合要求。检验范围应能代表该企业所生产全部产品。因为对企业所进行数次检验无须覆盖全部产品，这么就能实现高效率。因为能随时得到更新了全部产品信息就能避免对申请同意拖延。经过选择特定范例，每个系统所包含范围会很具体

9、，这么系统性检验结果就能够反应出系统内每种产品受控状态。假如系统是合适，则该企业内全部产品也就是合格。比如，一个企业处理物料方法（即，接收、取样、测试、接收，等）对全部产品全部是一样。检验员没有必需去检验全部产品物料系统。对生产系统也一样，对诸如SOP使用，组分管理，设备标识，过程取样和测试有一个通用要求，这些能够经过从不一样产品中抽取产品样原来进行评定。在每个系统下，每一个产品可能会有特殊地方，如：在物料系统中，生产中用到符合USP要求注射用水生产。选择某一系统中具体方面由带队检验员决定。任何检验全部没有必需覆盖全部系统。见第三部分。完成对一个系统全部检验可能需要深入探究另一个/其它系统内活

10、动内容以充足证实所得出发觉。然而，这并不是说要对其它全部系统进行全方面检验。2.2.3. 对原料药及制剂生产系统性检验计划对原料药及制剂生产审计系统性计划由以下方面组成：2.2.3.1.质量系统该系统是为了确保全方面符合cGMP和内部程序及规格标准要求。该系统包含质量控制和其全部评审和同意职责（如，变更控制，返工，批放行，年度评审汇报，验证方案和汇报等）。它包含对全部产品失败评定和对退回和回收制剂评定。见CGMP要求，21 CFR 211分录B, E, F, G, I, J, 和 K。2.2.3.2.厂房设施和设备系统 该系统包含为药品生产提供适宜环境和资源。它包含：a)厂房设施及其维护b)设

11、备确定（安装和运行）；设备校正和预防性维护；清洁和清洁方法验证。性能确定是工艺验证检验一部分，它评定工艺是在该系统范围内进行；c)空调系统，压缩空气，蒸气和水系统等公用设施。 见CGMP要求，21 CFR 211分录B, C,D和J。2.2.3.3.物料系统 该系统包含对产品，组分(包含水和气体)、容器和封口材料进行控制方法和活动。它包含对计算机化存货清单控制程序验证，药品储存，销售管理和统计。见CGMP要求，21 CFR 211分录B, E,H和J。2.2.3.4.生产系统 该系统包含对药品生产、加工、配制、过程取样和测试、工艺验证等进行控制方法和活动。它还包含建立所同意生产程序，和统计生产

12、程序实施过程。见CGMP要求，21 CFR 211分录B,F和J。2.2.3.5.包装和贴签系统 该系统包含对药品包装和贴签进行控制方法和活动。它包含书面程序，标签检测和使用，标签储存和发放，对包装和贴签操作控制，对这些操作验证。见CGMP要求，21 CFR 211分录B,G和J。2.2.3.6.试验室控制系统 该系统包含对试验室操作、检测、分析方法研发和验证或确定、稳定性计划等相关方法和活动。见CGMP要求，21 CFR 211分录B,I,J和K。这些系统全部属于CGMP法规各章节范围。这么做是为了根据药品生产六大系统原理将CGMP各章节组合起来。在上述某个系统中包含到组织和人员，包含合适确

13、实定和培训，全部将作为该系统运作一部分进行评定。在对上面各系统审计中应包含对根据CGMP要求保持生产，控制和销售统计检验。对协议厂商检验也应纳入其产品或服务所包含系统内一并审核，包含对其质量系统审核。在本程序得到实施以后，应对所取得经验进行评审以依据需要对系统定义或组织结构进行调整。2.3程序管理指导2.3.1. 定义2.3.1.1监督性检验2.3.1.1.1全方面检验全方面检验是一个监督性检验或达标检验，其目标是对该企业实施CGMP情况提供一次广泛而深层次评定。在没有某企业实施CGMP情况资料或资料极少情况下采取这种方法（如，对新企业）；或在对某一企业实施CGMP情况有怀疑时（如，某个企业历

14、史统计显示其只在短时间内实施CGMP和有反复）。依据在一个或多个系统中存在下述第五部分所列情况（最少必需检验了两个系统）时，可依据地域分局意见，可将全方面检验转为简略检验。见第三部分，B.1小节。在全方面检验过程中，质量系统检验确定能够合适地覆盖其它系统。全方面检验通常包含最少四个系统检验，其中一个必需是质量系统（该系统包含年度产品评审职责）。2.3.1.1.2简略性检验简略性检验是一个监督性或达标检验，其目标是对某企业实施CGMP情况高效评定。简略性检验会提供一个企业连续实施CGMP情况相关统计。简略性检验通常见于某企业有实施CGMP良好统计，没有重大产品召回，或产品失败或警告事件，或在最近

15、两年内该企业药品生产方面仅有极少变动情况。由全方面检验转变为简略性检验依靠于在一个或多个系统中发觉了第五部分所列否决项情况，见第III部分，B.2节。简略性检验通常包含最少对两个系统检验性审计，其中一个系统必需是质量系统（该系统包含年度产品评审职责）。地域分局药品计划管理处应确保在后面连续简略性检验中对系统选择是轮换性。在简略性检验过程中，质量系统检验确定能够合适地覆盖其它系统。有些企业，如协议试验室，仅参与了药品生产中有限部分部分工作。在这种情况下，对两个系统检验能够包含整个企业检验并能够考虑进行全方面检验。2.3.1.1.3.对系统选择对检验系统选择是由地域分局办公室依据某个企业特殊运作形

16、式，以前检验到范围，符合CGMP历史，和地域分局办公室决定其它优先次序等原因来决定。2.3.1.2. 达标检验达标检验是在采取了法律行动以后为评定或确定纠正方法是否达标检验。达标检验范围应和发觉缺点并要采取纠正方法区域相关。另外，该范围应包含纠正方法采取后能对某企业达标整体情况做出判定那些系统。在前一次检验发觉违反CGMP情况后，该企业应该把其全部运作纳入纠正行动计划内，而不是仅仅纠正FDA-483所列那些内容。尤其是发觉违反CGMP情况后，达标检验就应采取全方面检验方法。达标检验包含目标性检验。目标性检验是为了检验一些已引发了FDA关注特殊问题而采取达标检验。这些问题可由现场预警汇报(FAR

17、s)，企业投诉，召回，产品欠缺等反应出来。也能够把这些内容纳入其它达标程序内，然而，每一次GMP检验范围增加要根据本程序先行汇报。伴随需求增加目标性检验也能够纳入本程序中。2.3.1.3. 受控状态如某一企业条件和运行状态能确保符合美国药品食品化妆品法案501(a)(2)(B)要求和符合CGMP中和其系统相关要求，就能够认为该企业运行处于受控状态。处于受控状态企业生产出药品，其质量，含量，性状和纯度就有足够程度确保。假如任一个系统失控则该企业整体就处于失控状态。假如由哪个/哪些系统生产出来产品质量，含量，性状和纯度不能得到足够程度确保，则该系统就处于失控状态。书面统计CGMP缺点为判定一个企业

18、运行处于失控状态提供了证据。见第V部分。检验中发觉某系统/企业处于失控状态是决定采取法律/政策性达标行动基础。2.3.1.4. 药品工艺药品工艺是制备药品一系列相互关联行为。药品工艺中关键运作行为和步骤可能包含混合，制粒，装囊、压片，化学合成，发酵，无菌灌装，灭菌，包装，贴签，检测等。2.3.1.5.药品生产检验2.3.1.5.1.药品生产检验是为了对工厂进行判定其生产是否处于受控状态检验，检验内容是对包含质量系统在内两个或多个系统评定。2.3.1.5.2.检验计划现场检验办公室负责进行药品生产检验并保持检验文件或其它监督系统，以确保能对每个药品企业每两年全部受到检验。地域办公室负责决定对每个

19、企业检验范围深度。CGMP检验范围及深度应能足够评定每个企业符合CGMP情况。检验频次和深度也能够依据法律要求、该企业达标历史纪录、所采取技术、产品特征等决定。当检验某一系统时，该检验应适适用于该系统全部产品。检验员应选择适宜数量和种类产品来完成对该系统各个方面检验。对产品选择应含有代表性，应能反应出该企业生产符合CGMP要求总体能力。审阅新药申请/仿制药申请文件有利于在不一样系统中选择出要检验到关键药品工艺过程。关键药品工艺过程是那些广泛应用到该企业全部体系和/或在每一步中均存在独特或难以操作步骤过程。含有特殊生产特征产品，如：低剂量产品，诊疗范围窄产品，复方制剂，控释制剂等；和新药申请同意

20、后所生产新产品，应该在进行产品选择时被优先考虑到。当所包含到制剂没有受到关键系统性影响或是像炉甘石擦剂或OTC类有诊疗作用香波等没有剂量限制产品时，一些类型CGMP偏差对健康关键性影响可能较低。这些产品在检验中能够优先考虑。这类检验能够在进行其它达标程序检验或其它检验时进行。2.3.1.5.3.文件应将检验发觉作为更新记载各企业概况/判定产品现场检验汇报（EIR）基础。正常情况下，根据本系统检验法进行检验应促进全部产品文件内容得到更新。第三部分 检验3.1检验活动3.1.1. 总则 CGMP (21 CFR 210 and 211)用于评定制剂生产过程。 区域行动办公室公布检验指南，用于处理在

21、检验各类生产系统中碰到技术问题。检验员应根据本达标程序中第II部分中“策略”部分进行检验工作。考虑到药品生产企业大小和规模不一样，生产系统复杂程度不一样，所以对每一个企业检验均应进行仔细计划。比如，对某部分企业在进入生产区域之前对质量系统进行根本检验是适宜；而对另一个企业，对质量系统评定应和另一个系统检验同时进行。现实状况复杂性和多样性要求检验方法含有可伸缩性；首先既要准许检验员能够选择检验关键及对某个企业适宜检验深度，其次也要统一指导工作行为及要求，按统一架构汇报检验情况以确保能提供同一水平CGMP评定结果。而且，这种检验方法也能提供对检验结果快速沟通和评定。检验发觉中记载CGMP缺点应和必

22、需条件相联络。制剂生产属于CGMP要求范围，而且在达标政策指南中、先前案例中全部有详述。CGMP要求适适用于生产处方药，OTC产品，经同意产品和不需同意产品，也包含临床试验使用药品。CGMP规则不直接管束到原料药生产；这些规则不应被用作判定原料药生产中缺点依据，但它们对原料药生产中实施CGMP起着指导作用。FDA指南性文件不产生强制要求。它们只是提供能够符合要求方法范例。指南性文件不应被用作对检验发觉解释。这些解释应来自于CGMP。现行对FDA官员检验指南和指南性行业文件提供了对多种要求解释，这些将有利于用来评定各CGMP系统适宜性。收载于检验操作手册(IOM)中现场检验FDA-483应该是明

23、确和只包含关键项目。就本程序而言，检验发觉应根据本程序中所要求按系统按各自标题来组织。每系统内应根据关键程度次序排列检验发觉。当有反复或相同发觉存在时，应将它们归纳成一个发觉。有些问题是多个系统中共有（如，组织和人员资格适宜情况和培训情况）。在这种情况下，可把这类问题纳入FDA-483 和EIR中所汇报第一个系统内。这么就能够适应每个FDA-483只能引用一次Turbo EIR构架要求。应避免使用非实质性结论。在没有说明为何和怎样情况下不要使用“不充足”（inadequate）这个词。参见IOM，第5章，第512节中要求和现场管理指导120 Field Management Directive

24、 120以取得对检验发觉内容深入指导。部分专门性检验指南会作为本程序附件提供，也会依据检验和指定工作实际要求提供。3.1.2.检验方法本程序提供了两种监督检验选择，简略性检验和全方面性检验。见本程序中第II部分检验选项中定义。3.1.2.1.全方面性检验选择 全方面检验包含第II部分策略 所列最少4个系统，其中一个必需是质量系统。a.FDA对一个企业进行首次检验时应选择全方面检验。在地域分局同意情况下，全方面检验也能够转变为简略性检验， 这取决于在一个或多个系统中有第V部分所列否决性发觉（最少已检验了两个系统）。b. 当某企业存在一时合格一时又不合格波动时应选择全方面检验。为了判定企业是否符合

25、这一标准，地域分局应利用其所支配信息，如，检验结果，样品分析结果，用户投诉，DQRS汇报，召回等；和由此产生检验活动或以往检验结果。在地域分局同意情况下，全方面检验也能够转变为简略性检验， 这要取决于在一个或多个系统中有第V部分所列否决性发觉（最少已检验了俩个系统）。c.经过将现在运作情况和以前检验EIR作比较就能评定是否发生了关键变更。下面这些是确定实施全方面检验经典变更。（1）在生产工艺或生产线变更中出现了新潜在交叉污染。（2）利用了新技术，新设备或新设施。d.依据地域分局判定也能够在日常监督基础上采取全方面性检验。e.全方面性检验应符合两年一度检验要求。f.在警告信发出或其它关键执法行动

26、以后也应该采取全方面性检验。3.1.2.2.简略性检验选择简略性检验通常应包含对最少两个系统检验审计，其中一个必需是质量系统。在简略性检验过程中，对质量系统活动确实定可能需要牵涉到其它系统部分特定范围。a.这一选择包含为保持对该企业全部活动监督而对该生产单位检验，和为该企业提供保持和改善实施GMP水平提供输入以确保产品质量。b.在地域分局同意情况下，一次全方面性检验也可能变成简略性检验，这基于在一个或多个系统中发觉了第V部分所列否决项情况（最少已完成两个系统检验）。c.简略性检验对常规性检验来说是适宜，且应能够满足两年一次检验要求。3.1.2.3综合性检验范围每两年进行一次全方面检验是不可预期

27、。全方面检验能够在最短时间间隔内进行。地域分局应考虑每次简略性检验覆盖范围，方便选择不一样系统以对该企业全方面生产活动提供综合性信息。3.1.3. 系统性检验范围3.1.3.1质量系统对质量系统评定分为两个阶段。第一个阶段是评定质量控制部门是否推行了评审和同意和生产、质量、质量控制，和质量确保相关程序职责，以确保这些程序适宜于预期用途。这也包含相关统计保持系统。第二个阶段是评定所搜集到数据以确定质量问题并能够和其它关键系统联络起来共同作为检验范围。对下面每一个方面而言，该企业应该有书面并经过同意程序和由其产生文件。要尽可能经过随时随地观察来评定该企业是否一直实施这些书面程序。这些观察并不仅限于

28、最终产品，还能够包含原料和中间产品。这些观察能够揭示出不仅在这一系统存在缺点，而且能够揭示出其它系统也一样存在缺点，这就为扩展检验范围提供了理由。这一系统全部方面均应覆盖到，覆盖深度和发觉问题不一样相关。产品评审：最少每十二个月一次；产品评审应包含下列内容； 对每一产品来说，评审批次应是所生产批次代表。 质量趋势分析（依据21 CFR 211.180(e)要求）b.用户投诉评审（质量及药学方面）：统计；评定；立即调查；包含适宜时采取纠正方法。c.和生产和检测相关偏差和失败检验：统计；评定；立即调查；包含适宜时采取纠正方法。d.变更控制：统计；评定；同意；再验证需求评定。e.产品改善方案：对已上

29、市产品f.返工/重新加工：评定，审核和同意；对验证和稳定性影响。g.退货/回收：评定；在理由充足时扩大检验；处理。h.不合格品：在理由充足时扩大检验；适宜时采取纠正方法。i.稳定性失败：在理由充足时扩大检验；预警评定；处理。j.待检产品k.验证：所需要验证状态/再验证（如，计算机，生产工艺，检验方法）。l.培训/质量控制部门职员资格确定3.1.3.2厂房设施和设备系统对下面每一个方面而言，该企业应该有书面并经过同意程序和由其产生文件。要尽可能经过随时随地观察、评定该企业是否一直实施这些书面程序。这些观察并不仅限于最终产品，还能够包含原料和中间产品。这些观察能够揭示出不仅在这一系统存在缺点而且能

30、够揭示出其它系统也一样存在缺点，这就为扩展检验范围提供了理由。当该系统被选为质量系统检验范围补充时，下面所列全部方面均应覆盖到，当然，依据检验发觉该范围深度能够不一样。3.1.3.2.1.厂房设施a.清洁和维护b.厂房设施布局图和预防交叉污染空气处理系统（如，青霉素，内酰胺类，类固醇类，激素类，细胞毒素类等）c.生产中预防污染和混淆特殊区域。d.通用空气处理系统e.对建筑物实施改变控制系统f.照明，饮用水，洗浴和卫生设施，下水道和废物处理g.建筑物消毒，灭鼠剂，杀菌剂，杀虫剂，清洁和消毒剂使用。3.1.3.2.2.设备a.设备安装和运行确定b.设备设计，容量，位置适宜性。c.设备表面不应有反应

31、性，释放性，或吸附性。d.设备运行所需物质合适使用（润滑油，冷冻剂，冷却剂等），接触产品/容器/等。e.清洁程序和清洁验证。f.采取控制方法以预防污染，尤其是预防任何杀虫剂或任何毒性物质，或其它药品/非药用化合物污染。g.诸如冰箱和冷库等储藏设备确实定，校正和维护，以确保标准品，原料，试剂等，储存在正确温度。h.设备确定，校正和维护，包含计算机确定/验证和安全。i.设备变更控制系统。j.设备标识实施k.任何非预期性偏差文件性调查3.1.3.3物料系统对下面每一个方面而言，该企业应该有书面并经过同意程序和由其产生文件。要尽可能经过随时随地观察来评定该企业是否一直实施这些书面程序。这些观察并不仅限

32、于最终产品，还能够包含原料和中间产品。这些观察能够揭示出不仅在这一系统存在缺点而且能够揭示出其它系统也一样存在缺点，这就为扩展检验范围提供了理由。当该系统被选为质量系统检验范围补充时，下面所列全部方面均应覆盖到，当然，依据检验发觉该范围深度能够不一样。a.人员培训/资格确定b.原料、容器、封口材料标识c.原料、容器、封口材料库存帐目d.储藏条件e.在经测试或检验和准予放行之前储存于待检状态f.取样代表性，取样后用适宜方法进行检测或检验g.每种原料每一批最少进行一个专属性判别试验。h.每一批容器和封口材料进行一项视觉判别i.对供给商出据原料、容器、封口材料测试结果进行测试和验证。j.对不符合接收

33、标准任何原料、容器、封口材料给予拒收。全方面检验该企业对原料起源确实定程序。k.对原料、容器、封口材料进行适宜再测试/再检验。l.原料、容器、封口材料优异先出。m.被拒绝物料隔离n.水和工艺用气供给，设计，维护，验证和运行。o.容器和封口材料不应释放出物质，和药品反应，吸附药品。p.物料处理操作中变更控制系统q.计算机化或自动化工艺确实定/验证和安全保障r.制剂逐批销售统计s.任何非预期偏差文件性检验3.1.3.4生产系统对下面每一个方面而言，该企业应该有书面并经过同意程序和由其产生文件。要尽可能经过随时随地观察来评定该企业是否一直实施这些书面程序。这些观察并不仅限于最终产品，还能够包含原料和

34、中间产品。这些观察能够揭示出不仅在这一系统存在缺点而且能够揭示出其它系统也一样存在缺点，这就为扩展检验范围提供了理由。当该系统被选为质量系统检验范围补充时，下面所列全部方面均应覆盖到，当然，依据检验发觉该范围深度能够不一样。a.人员培训/资格确定b.生产工艺变更控制系统c.适宜投料程序和规范d.按100%含量配制/生产e.设备标有内容物，和生产阶段和/或状态标识。f.容器和封口材料清洁/灭菌/去热原效果验证和确定g.计算和统计实际产量，实际产量和理论产量百分比值h.立即完成批生产统计填写i为每一生产阶段完成，确立时间限制j. 过程控制实施和统计，测试和检验（如，pH值，混合充足性，重量偏差，澄

35、清度）k.过程质量标准和产品质量标准一致性和理由l.预防非无菌制剂受到致病菌污染m.遵守预处理程序（如，设定，清场等）n.设备清洁和使用日志o.主生产统计p.批生产统计q.工艺验证，包含计算机化或自动化工艺验证和安全性r.变更控制；再验证需求评定s.任何非预期偏差文件性检验3.1.3.5包装和贴签系统对下面每一个方面而言，该企业应该有书面并经过同意程序和由其产生文件。要尽可能经过随时随地观察来评定该企业是否一直实施这些书面程序。这些观察并不仅限于最终产品，还能够包含原料和过程物质。这些观察能够揭示出不仅在这一系统存在缺点而且能够揭示出其它系统也一样存在缺点，这就为扩展检验范围提供了理由。当该系

36、统被选为质量系统检验范围补充时，下面所列全部方面均应覆盖到，当然，依据检验发觉该范围深度能够不一样。a.人员培训/资格确定b.包装和贴签材料接收c.包装和贴签操作变更控制系统d.标签储存和贴签，包含发放贴签和退回贴签。e. 不一样产品间，大小、形状和颜色相同标签控制f. 对用于直接接触产品外观相同容器切割式标签，应采取100电子或视觉确定系统给予监测或使用非专用生产线。 h.不使用多联印刷标签，除非其尺寸，形状或颜色有显著区分i.对暂没有贴签，但已装有药品，在以后采取复合专用标签容器管理j.包装统计应包含所使用标签样张。k.对标签发放，所发放标签检验和已使用标签物料平衡管理。l.贴签后产品检验

37、m.对购进标签合适检验（按样稿审核）n.批号使用，对剩下已打有批号/控制号标签销毁。o.在不一样贴签和包装线之间有物理/空间隔离p.对和生产线相关打印装置监管q.生产线清场，检验和统计r.标签上应有适宜使用期s.符合包装防非法开启要求（见21CFR 211.132和Compliance Policy Guide, 7132a.17）t.包装和贴签操作验证，包含计算机化步骤验证和安全性确定。u.任何非预期偏差文件性检验3.1.3.6试验室控制系统对下面每一个方面而言，该企业应该有书面并经过同意程序和由其产生文件。要尽可能经过随时随地观察来评定该企业是否一直实施这些书面程序。这些观察并不仅限于最终

38、产品，还能够包含原料和过程物质。这些观察能够揭示出不仅在这一系统存在缺点而且能够揭示出其它系统也一样存在缺点，这就为扩展检验范围提供了理由。当该系统被选为质量系统检验范围补充时，下面所列全部方面均应覆盖到，当然，依据检验发觉该范围深度能够不一样。a.人员培训/资格确定b.有足够人员从事试验室操作c.有足够试验设施设备d.分析仪器和设备校正和维护计划e.计算机化或自动化过程验证和安全性确定f.对照品；起源；纯度和含量，进行测试以确保和现行法定对照品等效。g.色谱系统系统适应性检验(如, GC or HPLC)h.规格，标准，和抽取含有代表性样品方法i.遵守书面分析方法j.分析方法验证k.试验操作

39、变更控制系统l.对样品进行所要求项目标测试m.任何非预期偏差文件性检验n.全部测试完整性测试统计并对测试结果进行总结o.原始数据质量和保留（如，色谱图和光谱图）；p.原始数据和结果关系；未使用数据保留；q.遵守适宜OOS程序，包含立即完成检验r.适宜留样；留样检验统计s.稳定性测试计划，包含稳定性测试方法是否适合。3.1.4. 取样有缺点样品是表明在实施GMP方面存在严重问题有力证据。在已发觉管理缺点单位，样品实物是GMP检验一个不可分割部分。应把样品实物和所发觉管理缺点相联络。能够考虑就应取样品（中间体或终产品）数量和类型向你支持试验室咨询。当留样统计显示其缺点较样品实物所反应缺点轻时，能够

40、呈交留样统计。地域分局能够选择抽取样品实物，但不对其进行分析，或抽取留样统计以证实存在GMP缺点。无须采取分析样品实物方法来证实存在CGMP缺点。如在管理缺点状态下生产了大批产品，假如这些产品含相关键诊疗价值，毒性范围狭窄，或剂量很低，要抽取产品样品实物和/或留样统计。只有当出现很严重CGMP缺点时才抽取诊疗价值很低产品样品。3.1.5. 检验组组成假如能提供所需专门技术和经验话，激励由来自地域分局，其它地域分局或总部教授组成一个检验组。假如需要技术支持话，能够接洽现场检验处/地域行动办公室（ORO）。我们也激励一名分析方面教授（化学家或生物学家）参与检验组，尤其是当试验室方面内容繁多和复杂时

41、。请和药品支持试验室或地域行动办公室（ORO）/现场科学处接洽。3.1.6. 汇报在汇报检验发觉方面，检验员应把IOM590节作为这方面指南。应在发觉总结中标识出所牵涉系统。在汇报内应标识并解释选择所选检验类别理由。应在分系统每一独立标题下汇报和讨论全部不良发觉。如需要应增加额外信息，如上次检验以来所发生全部重大变更。如需要汇报特殊，专门性信息，应按独立补充材料形式/附件形式准备。第四部分分析4.1.应依据检验中所发觉缺点，对样品进行测试确定其是否符合标准。应采使用方法定方法进行检验分析，如没有法定方法，应使用其它经过验证方法。4.2.能够经过第二种方法确定交叉污染存在。色谱方法，如MS, N

42、MR, UV-Visible, IR为首选。所选择第二种确定方法应和第二种分析方法机理不一样（即，离子对vs常规反相HPLC）4.3.对溶解速度分析查对应由另一溶解度测试试验室完成。4.4.无菌测试方法应基于现行版本USP和无菌分析手册。其它微生物测试应基于USP适宜章节和微生物分析手册（BAM）第五部分法律性/行政性策略如检验发觉一个企业运行处于非受控状态，则能够此作为依据采取适宜告诫，行政和/或法律行动。当该企业管理层在一个适宜时间程度内不能或不愿意提供合适纠正方法时，就应提议采取和所碰到情况相适应法律行动。当决定采取那一个行动时，最初决定取绝于问题严重程度和能最有效保护消费者为出发点。应

43、遵守执法程序指南中明确要求。对检验汇报签注，应指出已采取了什么行动或将要采取什么行动和何时采取。在检验/审计中所统计全部缺点，均应注明该企业纠正方法，包含已完成或已计划，这些已在检验结束后和管理层讨论时已确定。地域分局应监督和管理中国企业所采取任何纠正方法。所采取方法能够从停止生产，召回产品，采取测试方法，到立即整改等。依据要求CDER/DMPQ/CMGB/HFD-325全部能够为地域分局提供帮助。全部统计某企业一个或多个系统处于非受控状态检验汇报应根据OAI分类。地域分局官员能够根据执法程序指南RPM，第4章发出警告信，以警告违规企业，要求其自觉采取纠正方法，并准备采取正式执法行动。依据监督检验（而不是针对性检验）而发出警告信或采取执法行动应造成对该企业全部产品原先检验结论无效。而且，检验发觉应作为更新FACTS内容基础。FDA试验室中能够显示没有正确或没有有效