除菌过滤系统验证专项方案.doc

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1、除菌过滤系统验证方案编 制 人： 编制日期： 审 核 人： 审核日期： 批 准 人： 批准日期： 实行日期： 验证方案目录1概述及验证方案阐明 41.1概述 41.2验证目 41.3验证明行条件 42.预确认 42.1目 52.2项目 52.3小结 53.安装确认 53.1目 53.2项目 53.3小结 64.性能确认64.1目 64.2项目 64.2.1过滤速度、过滤能力、对微粒截留效果、物料平衡、清洗效果确认 64.2.2对药液质量影响确认 84.3小结 85.异常状况解决程序86.验证周期确认9附表2.1预确认检查记录 103.1安装确认检查记录 114.1最佳泵速确认记录 124.2过

2、滤能力确认记录 134.3系统损耗量及完整性确认记录 144.4清洗效果确认记录 154.5过滤效果确认记录 164.6过滤对药液质量影响确认记录 174.7性能确认小结 181概述及验证方案阐明1.1概述*为非最后灭菌无菌制剂，除菌过滤是整个工艺流程中保证药液无菌重要环节。我公司在生产中使用除菌过滤系统由粗滤系统和精滤系统构成，涉及滤芯、滤壳、硅胶管、蠕动泵。滤芯为*厂生产聚醚砜滤芯，规格为5英寸、通过精度为0.2m；滤壳为上海先维过滤设备厂生产316L不锈钢滤筒；硅胶管为美国道康宁公司生产药用级硅胶管，内径为*英寸（*mm），壁厚为*英寸（*mm）；蠕动泵为*有限公司生产*型工业蠕动泵。粗

3、滤系统由滤芯（5英寸，0.2m），滤壳和两根各*m长硅胶管构成；精滤系统由滤芯（5英寸，0.2m），滤壳和一根*m长、一根*m长硅胶管构成。1.2验证目 通过对设备厂家资质、技术文献、设备材质检查，及对设备各项性能实验，证明该设备符合生产工艺规定和GMP规定。1.3验证明行条件1.3.1验证用仪器设备及试剂验证用测试仪器设备及试剂仪器名称规定过滤器完整性检测仪验证合格pH计校验合格且在有效期内紫外分光光度计校验合格且在有效期内不溶性微粒检测仪校验合格且在有效期内改良马丁培养基合格且在有效期内硫乙醇酸盐流体培养基合格且在有效期内1.3.2有关文献验证有关文献文献名称作者、版本药物生产质量管理规范

4、（1998年修订）药物生产验证指南（）除菌过滤器使用阐明书设备选型与购买管理规程3SMP-4S02-12.预确认2.1目2.1.1确认验证明行条件符合验证方案规定2.1.2确认采购程序、生产厂家资质符合采购管理规程规定2.2项目2.2.1验证明行条件：按附表2.1，预确认检查记录，检查验证明行条件符合规定。2.2.2生产厂家资质：按附表2.1，预确认检查记录，检查生产厂商资质符合规定。2.3小结：依照检查原则，对检查项目偏差进行总结，对偏差超过原则项目进行分析，给出本验证与否继续结论。填写附表2.1，预确认检查记录。3.安装确认3.1目3.1.1确认设备完整并完好3.1.2确认设备重要部件材质

5、符合GMP及设计规定。3.1.3确认设备系统密闭性符合工艺规定。3.1.4起草设备使用、清洁、原则操作规程。 3.2项目3.2.1设备完整性检查：依照采购合同及设备装箱单按附表3.1检查设备及技术资料、备品备件，并确认完整并完好。3.2.2系统密闭性检查：按下图所示，连接整个过滤系统，不安装滤芯。封闭出料口，将进料口与压缩空气管道相连。缓慢启动压缩空气阀门，待压力表压力显示为0.4MPa时，关闭压缩空气阀门，记录5min内，压力表压力变化。系统内压力不减少，标明系统密闭性良好；压力减少，则标明系统有漏点。确认原则，5min内，压力表压力批示不得减少。3.2.3设备使用、清洁原则操作规程起草：按

6、设备阐明书起草设备使用、清洁原则操作规程。3.3小结：依照检查原则，对检查项目偏差进行总结，对偏差超过原则项目进行分析，给出本验证与否继续结论。4.性能确认4.1目 4.1.1确认系统过滤速度、过滤能力符合生产工艺规定 4.1.2确认系统对药液质量影响符合生产工艺及质量原则规定4.1.3确认系统对不溶性微粒截流能力符合生产工艺及质量原则规定4.1.4确认系统残留量4.1.5确认系统使用、清洁原则操作规程4.2项目4.2.1过滤速度、过滤能力、对微粒截留效果、物料平衡、清洗效果确认4.2.1.1实验规定实验用药物为*溶液20L实验非持续进行3次，每次实验用药液必要为新配制，实验完毕后必要对系统进

7、行清洗、灭菌。滤器出口后来与滤液接触器具必要通过干净解决，保证滤液不被不溶性微粒污染。4.2.1.2操作办法按下图安装过滤系统，按3SOP-3S22-1全自动过滤器完整性检测仪原则操作规程测试滤芯完整性；启动粗滤系统最佳泵速拟定：装入滤芯，打开蠕动泵，过滤*溶液，依次调节蠕动泵泵速为1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0，直至压力表批示为0.2MPa。填写附表4.1最佳泵速确认记录，以过滤对滤芯产生0.2MPa压力时泵速为最佳泵速。过滤能力确认：药液打循环2分钟后，用ml量筒分别接受过滤开始、过滤5L、10L、15L及结束前1分钟滤液，计算过滤速度，并记录整个过程所耗时间，求出平均滤速

8、，并计算过滤结束时与过滤开始时滤速变化。填写附表4.2过滤能力确认记录，过滤时间应不大于20分钟；最大滤速差：结束时滤速不得不大于开始时滤速70%。完整性检查：按3SOP-3S22-1全自动过滤器完整性检测仪原则操作规程测试滤芯完整性。系统损耗量确认：用量筒量出过滤后药液体积，记录过程中取样体积，计算出系统损耗量。填写附表4.3，系统损耗量及完整性确认记录。气泡点应0.30MPa；三次系统损耗量偏差不得过50ml。清洗效果确认：将系统传至清洗灭菌室，注射用水先反冲系统15min，再正冲15min。每5min取水样一次，检测电导率；取最后冲洗水样，以冲洗用水为空白在200800nm波长范畴内，对

9、样品进行扫描。填写附表4.4，清洗效果确认记录。最后冲洗水电导率应与冲洗用水一致；最后冲洗水在200800nm波长范畴内吸取度不得过0.03？。启动精滤系统检查出液口溶液澄明度检测合格后，将出液口药液返回进液口，将蠕动泵泵速调至环节中拟定0.2MPa时泵速，过滤粗滤后*溶液20L；过滤效果确认：用滤液冲洗接液瓶3遍，然后接取滤液20ml，按不溶性微粒检查法检测不溶性微粒。另用121，30min灭菌过三角瓶接取滤液50ml，按无菌检查法检测无菌。填写附表4.5，过滤效果确认记录。过滤后药液不溶性微粒10m100个/ml；25m10个/ml 。过滤后药液应无菌。完整性检查：3SOP-3S22-1全

10、自动过滤器完整性检测仪原则操作规程测试滤芯完整性。系统损耗量确认：用量筒量出过滤后药液体积，记录过程中取样体积，计算出精滤系统损耗量及总损耗量。填写附表4.4，系统损耗量及完整性确认记录。气泡点应0.30MPa；三次系统损耗量偏差不得过50ml。4.2.2对药液质量影响确认4.2.2.1实验规定实验用药液为*溶液实验进行3次4.2.2.2操作办法将药液用蠕动泵打入过滤系统中，将系统进、出液口封闭，放置4小时，作为样品1。同步，将同一批配制药液，不打入过滤系统，放置4小时，作为样品2。将样品1从过滤系统中放出混匀，测量pH值，同步测量样品2pH值。以样品2为空白，对样品1进行紫外扫描，波长范畴为

11、200800nm。对系统完整性进行测试。4.2.2.3鉴定原则PH值：浸泡先后变化不得超过0.05。溶出物：200800nm波长范畴内吸取度最大值不得过0.03。滤器完整性：起泡点应0.30MPa填写附表4.6，过滤系统对药液质量影响确认记录。4.3小结：依照检查原则，对检查项目偏差进行总结，对偏差超过原则项目进行分析，给出本验证与否继续结论。填写附表4.7，性能确认小结。5.正常运营后控制要点5.1灭菌前、过滤前、过滤后必要进行滤器完整性测试5.2按验证成果控制泵速。5.3按验证成果清洗滤芯。5.4滤芯使用次数不得超过10次。6.验证周期确认6.1过滤系统蠕动泵更换或重要部件更换后6.2管路

12、规格变更后6.3依照验证成果确认正常使用时验证周期。附表2.1 预确认检查记录确认项目仪器名称型号原则规定与否符合是/否检查用仪器确认过滤器完整性测试仪已通过验证pH计已计量，且在有效期内紫外分光光度计已计量，且在有效期内不溶性微粒检测仪已计量，且在有效期内生产厂家资质确认*厂营业执照有，且在有效期内生产公司允许证有，且在有效期内组织机构代码证有，且在有效期内偏差阐明及总结：偏差分析：结论： 本验证与否继续 ： 是 否 检查人： 复核人：日 期： 日 期： 附表3.1 安装确认检查记录设备完整性检查确认名称原则保存地点与否符合是/否蠕动泵装箱单内容完整，与实际一致。档案室设备档案柜蠕动泵合格证

13、型号、出厂编号与实物一致。档案室设备档案柜蠕动泵使用阐明书型号与实物一致、内容完整。档案室设备档案柜滤芯合格证型号、出厂编号与实物一致档案室设备档案柜硅胶管合格证型号、出厂编号与实物一致档案室设备档案柜安装检查确认项目原则与否符合是/否公用工程条件电源电压为220V10%压缩空气管道连接到位重要部件材质滤壳应为不锈钢316L硅胶管应为药用级硅胶管滤芯应为聚醚砜滤芯过滤精度为0.2m安装状况整机外观表面平整光滑、无机械损伤、毛刺及锐边系统密封性检查操作记录鉴定原则系统达0.4MPa时间精滤 ，粗滤 5min后系统内压力精滤 ，粗滤 5min内，压力表压力批示不得减少原则操作规程原则操作规程按照仪

14、器阐明书起草仪器原则操作规程、清洁原则操作规程和维护保养检修原则操作规程。偏差阐明及总结：偏差分析：结论： 本验证与否继续 ： 是 否 检查人： 复核人：日 期： 日 期：附表4.1 最佳泵速确认记录次数记录项目测试成果0.2MPa时泵速123456789101泵控制旋钮位置压力（MPa）2泵控制旋钮位置压力（MPa）3泵控制旋钮位置压力（MPa）偏差阐明及总结：检查人： 复核人：日 期： 日 期：附表4.2 过滤能力确认记录测试项目测试成果123过滤开始时过滤5min时过滤10min时过滤15min时过滤结束前总用时最大滤速差原则规定过滤时间应不大于20分钟；结束时滤速不得不大于开始时滤速7

15、0%。与否符合是/否偏差阐明及总结：检查人： 复核人：日 期： 日 期：附表4.3 系统损耗量及完整性确认记录完整性确认测量值原则规定与否符合是/否粗滤系统精滤系统0.30MPa系统损耗量确认测试内容测试成果粗滤系统精滤系统123123配制体积滤液体积取样体积系统损耗体积三次差值原则规定三次系统损耗量差值不得过50ml结论符合规定 不符合规定整体系统损耗123平均为：检查人： 复核人：日 期： 日 期：附表4.4 清洗效果确认记录次数正冲电导率反冲电导率原则规定与否符合是/否5min10min15min5min10min15min1正冲、反冲15min时电导率应与应与冲洗用水一致23测试内容测

16、试成果123最后冲洗水吸取度鉴定原则15min时，冲洗水在200800nm波长范畴内吸取度不得过0.03与否符合是/否偏差阐明及总结：检查人： 复核人：日 期： 日 期：附表4.5 过滤效果确认记录不溶性微粒检测次数实测不溶性微粒原则规定与否符合是/否10m25m10m25m1100个/ml10个/ml23无菌检测检查日期： 年 月 日报告日期： 年 月 日操作环节：供试品解决：取本品 ml，加灭菌注射用水 ml，摇匀。倾入一0.22m薄膜过滤器中，过滤。取出滤膜，等提成 份，分别加入 支装有50ml硫乙醇酸盐流体培养基试管和 支装有50ml改良马丁培养基试管中。阳性对照：取金黄色葡萄球菌菌液

17、（ CFU/ml） ml，接种至上步解决1支硫乙醇酸盐流体培养基试管中。本底对照：各取 支装有50ml硫乙醇酸盐流体培养基试管和装有50ml改良马丁培养基试管，直接培养，作为本底对照。培养天数（天）1234567891011121314硫乙醇酸盐流体培养基，培养温度 供试品1供试品2供试品3阳性对照本底对照改良马丁培养基培养温度 供试品1供试品2供试品3本底对照结论检查人： 复核人： 日期：偏差阐明及总结：检查人： 复核人：日 期： 日 期：附表4.6 过滤对药液质量影响确认记录浸泡先后pH值变化次数浸泡前pH值浸泡后pH值先后变化值原则规定与否符合是/否1浸泡先后变化不得超过0.0523过滤系统溶出次数测量值原则规定与否符合是/否最大吸取度波长最大吸取度最大吸取度10.0323完整性测试次数测量值原则规定与否符合是/否10.30MPa23偏差阐明及总结：检查人： 复核人：日 期： 日 期：附表4.7 性能确认小结确认项目确认成果评价最佳泵速确认过滤能力确认系统完整性确认系统损耗量清洗效果确认过滤效果确认过滤对药液质量影响确认性能确认小结： 检查人： 小组长：日 期： 日 期：