第七章作用于胆碱能系统的药物PPT参考课件.ppt

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1、第七章第七章 作用于胆碱能系统的药物作用于胆碱能系统的药物1n n 传传出神出神经经系系统统包括运包括运动动神神经经系系统统和植物神和植物神经经系系统统(又称自主神又称自主神经经系系统统)。植物神。植物神经经系系统统又包括交感又包括交感神神经经和副交感神和副交感神经经，主要支配心机、平滑肌和腺体，主要支配心机、平滑肌和腺体等效等效应应器；运器；运动动神神经经系系统则统则支配骨骼肌。支配骨骼肌。这这些神些神经经系系统统的神的神经递质为经递质为乙乙酰酰胆碱和去甲胆碱和去甲肾肾上腺素，因而上腺素，因而又分又分别别称称为为胆碱能神胆碱能神经经和和肾肾上腺素能神上腺素能神经经。胆碱能。胆碱能神神经经冲冲

2、动动到达神到达神经经末梢末梢时时，释释放出乙放出乙酰酰胆碱（胆碱（ACh)ACh)，和效，和效应应器器细细胞膜上的受体胞膜上的受体结结合，合，产产生相生相应应的生理的生理效效应应，然后乙，然后乙酰酰胆碱被乙胆碱被乙酰酰胆碱胆碱酯酶酯酶水解失活。水解失活。前言前言2345神经系统组成神经系统组成 胆碱能药物胆碱能药物肾上腺素能药物肾上腺素能药物镇痛药镇痛药中枢抑制药中枢抑制药中枢兴奋药中枢兴奋药全身麻醉药全身麻醉药局部麻醉药局部麻醉药6传出神经系统传出神经系统 传出神经系统药传出神经系统药物的作用环节物的作用环节7ACh的合成、的合成、贮存、存、释放和消除放和消除1)合成合成：+胆碱胆碱AcCO

3、AChAcACh 胆碱胆碱胆碱胆碱酯酶乙酸乙酸+89拟胆碱药物和抗胆碱药物拟胆碱药物和抗胆碱药物n n 拟胆碱药拟胆碱药是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物，用于治疗胆碱能神经系统兴奋性低下引起的物，用于治疗胆碱能神经系统兴奋性低下引起的疾病。疾病。n n 抗胆碱药抗胆碱药主要为胆碱受体拮抗剂，即和胆碱受主要为胆碱受体拮抗剂，即和胆碱受体有高度亲和力，但是无内在活性，从而阻断乙体有高度亲和力，但是无内在活性，从而阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用，用于治疗因胆碱酰胆碱与胆碱受体的相互作用，用于治疗因胆碱能神经系统过度兴奋所造成的疾病。能神经系统过度兴奋所造成的疾病。

4、10主要内容主要内容n n第一第一节节 拟拟胆碱胆碱药药n n 一、胆碱受体激一、胆碱受体激动剂动剂n n 1 1、完全、完全拟拟胆碱胆碱药药n n 2 2、毒蕈碱、毒蕈碱样样作用作用拟拟胆碱胆碱药药 n n 3 3、选择选择性性M1M1受体激受体激动剂动剂 n n 二、乙二、乙酰酰胆碱胆碱酯酶酯酶抑制抑制剂剂n n 1 1、乙、乙酰酰胆碱胆碱酯酶酯酶水解乙水解乙酰酰胆碱的机理胆碱的机理n n 2 2、可、可拟拟的胆碱的胆碱酯酶酯酶抑制抑制剂剂n n第二第二节节 抗胆碱抗胆碱药药n n 一、一、MM胆碱受体拮抗胆碱受体拮抗剂剂：n n 1 1、莨菪生物碱、莨菪生物碱类类：n n 2 2、合成、

5、合成类类：（：（1 1）叔胺叔胺类类（2 2）季）季铵类铵类n n 二、二、N1N1受体拮抗受体拮抗剂剂n n 三、三、N2N2受体拮抗受体拮抗剂剂n n 1 1、非去极化型、非去极化型药药物物（1 1）生物碱生物碱类类（2 2）合成）合成类类；n n 2 2、去极化型、去极化型药药物物11第一节第一节 拟胆碱药拟胆碱药n n根据作用根据作用环节环节和机制不同，和机制不同，拟拟胆碱胆碱药药分分为为胆碱受胆碱受体激体激动剂动剂和胆碱和胆碱酯酶酯酶抑制抑制剂剂两种两种类类型。型。n n 一、胆碱受体激一、胆碱受体激动剂动剂n n 二、胆碱二、胆碱酯酶酯酶抑制抑制剂剂12 一、胆碱受体激动剂一、胆碱

6、受体激动剂n n 胆碱受体主要分胆碱受体主要分为为两两类类：n n 一一类类是位于副交感神是位于副交感神经节经节后后纤维纤维所支配的效所支配的效应应器器细细胞膜上的胆碱受体，胞膜上的胆碱受体，对对毒蕈碱毒蕈碱较为较为敏感，敏感，称称为为毒草碱受体毒草碱受体(M(M受体受体)；n n 另一另一类类是位于神是位于神经节细经节细胞和骨能肌胞和骨能肌细细胞膜上胞膜上的胆碱受体，的胆碱受体，对对烟碱比烟碱比较较敏感，称敏感，称为为烟碱受体烟碱受体(N(N受体受体)。13胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂n n 乙乙酰酰胆碱胆碱对对MM受体和受体和NN受体都有激受体都有激动动作用，但作用，但乙乙酰酰胆碱本身不能

7、成胆碱本身不能成为为治治疗药疗药物。原因是：物。原因是：n n乙乙酰酰胆碱胆碱对对所有的胆碱能受体无所有的胆碱能受体无选择选择性，性，导导致致产产生副作用；生副作用；n n乙乙酰酰胆碱胆碱为为季季铵铵化合物，不易通化合物，不易通过过生物膜，因生物膜，因而生物利用度极低；而生物利用度极低；n n乙乙酰酰胆碱的化学胆碱的化学稳稳定性差，在体内易被定性差，在体内易被酯酶酯酶水水解而失活。解而失活。n n 因此胆碱受体激因此胆碱受体激动剂动剂多以乙多以乙酰酰胆碱胆碱为为先先导导化化合物合物设计设计开开发发出的合成出的合成药药物，性物，性质较稳质较稳定，而且定，而且对对受体有受体有较较高的高的选择选择性

8、。性。14乙酰胆碱结构乙酰胆碱结构n n乙乙酰酰胆碱分子是由三部分胆碱分子是由三部分组组成：乙成：乙酰酰氧基部分、氧基部分、亚亚乙基乙基桥桥部分和三甲部分和三甲铵铵基阳离子部分。通基阳离子部分。通过对过对各各个部分的个部分的结结构改造，构改造，总结总结出以下构效关系：出以下构效关系：153 3、拟胆碱药物的构效关系、拟胆碱药物的构效关系 乙酰胆碱的季铵阳离子与受体的阴离子部位相结合，羰基碳原子与乙酰胆碱的季铵阳离子与受体的阴离子部位相结合，羰基碳原子与受体的酯解部位相结合，这两个部位对拟胆碱活性有着重要的作用。受体的酯解部位相结合，这两个部位对拟胆碱活性有着重要的作用。16“五原子规则五原子规

9、则”n n活性随活性随链长链长度增加而迅速下降度增加而迅速下降n n在在季季铵铵氮氮和和乙乙酰酰基基末末端端氢氢间间，不不超超过过五五个个原原子子才才能能获获得得最最大大拟拟胆碱活性胆碱活性 n n（H HC CC CO OC CC CN N）17胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂n n临临床上使用的胆碱受体激床上使用的胆碱受体激动剂动剂主要有以下几主要有以下几类类。n n n n 1 1、完全、完全拟拟胆碱胆碱药药n n n n 2 2、毒蕈碱、毒蕈碱样样作用作用拟拟胆碱胆碱药药n n 3 3、选择选择性性MM1 1受体激受体激动剂动剂181、完全拟胆碱药、完全拟胆碱药n n 完全完全拟拟胆碱胆碱

10、药药物的作用与乙物的作用与乙酰酰胆碱相似，既作胆碱相似，既作用子用子MM受体，也作用于受体，也作用于NN受体。如受体。如槟槟榔碱和榔碱和氯氯化氨化氨甲甲酰酰胆碱（又名卡巴胆碱）。胆碱（又名卡巴胆碱）。槟榔碱为天然产物，用作兽药，为兽用泻药和驱虫剂，主槟榔碱为天然产物，用作兽药，为兽用泻药和驱虫剂，主要用于绦虫感染。要用于绦虫感染。卡巴胆碱是将乙酰胆碱分子中的乙酰基以氨卡巴胆碱是将乙酰胆碱分子中的乙酰基以氨甲酰基取代而得到的，对胆碱酯酶较稳定，作用强而持久，可甲酰基取代而得到的，对胆碱酯酶较稳定，作用强而持久，可以口服，但其既作用子以口服，但其既作用子M M受体，也作用受体，也作用N N受体，因

11、而毒副反应较受体，因而毒副反应较大，临床仅用于青光眼的治疗。大，临床仅用于青光眼的治疗。19202毒蕈碱样作用拟胆碱药毒蕈碱样作用拟胆碱药n n除毒蕈碱外，除毒蕈碱外，还还有有氯贝氯贝胆碱、胆碱、氯氯醋甲胆碱等。它醋甲胆碱等。它们们只有只有MM样样作用而无作用而无NN样样作用，但作用，但对对MM受体受体亚亚型无型无选择选择性作用。性作用。21氯醋甲胆碱氯醋甲胆碱n n 氯醋甲胆碱是在乙氯醋甲胆碱是在乙酰胆碱的酰胆碱的季铵氮原子的季铵氮原子的 位引人甲基位引人甲基而得，具有而得，具有选择性的选择性的MM受体激动作受体激动作用，而且不易被胆碱酯用，而且不易被胆碱酯酶水解，其酶水解，其S S构型异构

12、体构型异构体的作用与乙酰胆碱相当，的作用与乙酰胆碱相当，而只而只R R构型异构体的作构型异构体的作用仅为乙酰胆碱的用仅为乙酰胆碱的l l240240，临床用于治疗青光，临床用于治疗青光眼。眼。22氯贝胆碱氯贝胆碱n n 氯贝胆碱结合了氯化氨甲氯贝胆碱结合了氯化氨甲酰胆碱和氯醋甲胆碱的结构特酰胆碱和氯醋甲胆碱的结构特点，为选择性的点，为选择性的MM受体激动受体激动n n剂，几乎没有剂，几乎没有NN样作用，而且样作用，而且S S构型异构体的活性大大高于构型异构体的活性大大高于R R构型异构体。其对胃肠道构型异构体。其对胃肠道n n和膀胱平滑肌的选择性较高，和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统几无

13、影响，临床对心血管系统几无影响，临床主要用于治疗手术后腹气胀、主要用于治疗手术后腹气胀、n n尿潴留以及其他原因所致的胃尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。因其不肠道或膀胱功能异常。因其不易被服碱酯酶水解，因此作用易被服碱酯酶水解，因此作用n n时间较长。时间较长。23毛果云香碱毛果云香碱n n n n 毛果云香碱毛果云香碱(匹鲁卡品匹鲁卡品)为天然产物，其结构与乙为天然产物，其结构与乙酰胆碱及其结构改造酰胆碱及其结构改造n n物相差甚远，具有物相差甚远，具有MM受体受体激动作用。毛果云香碱临激动作用。毛果云香碱临床用其硝酸盐制成滴眼液，床用其硝酸盐制成滴眼液，用于治疗原发性青光眼。

14、用于治疗原发性青光眼。243、选择性、选择性M1受体激动剂受体激动剂n n M M受体广泛地分布在中枢和周受体广泛地分布在中枢和周围围神神经经系系统统，MM受体有不同的受体有不同的亚亚型，其中型，其中MM1 1受体主要分布于大受体主要分布于大脑脑皮皮层层、海、海马马、纹纹状体和周状体和周围围神神经节经节，与，与传递传递神神经经元的元的兴奋兴奋冲冲动动有关，包含大有关，包含大脑脑的各种功能，如的各种功能，如唤唤醒、注意、情醒、注意、情绪绪激激动动反反应应和运和运动动功能的功能的调节调节，特特别别是能是能调节记忆调节记忆和学和学习习方面的高方面的高级认识过级认识过程。程。n n 2526阿耳茨海默

15、病阿耳茨海默病(A1zheimer Disease，AD)n n 随着人口老随着人口老龄龄化和化和发发病率的提高，老年痴呆病病率的提高，老年痴呆病防治防治显显得越来越重要。常得越来越重要。常见见的阿耳茨海默病的阿耳茨海默病(A1zheimer Disease(A1zheimer Disease，简简称称AD)AD)的的认认知减退知减退归归因于皮因于皮层层胆碱神胆碱神经经元的元的变变性和性和传导传导受阻，使突触后受阻，使突触后MM1 1受受体体处处于刺激不足状于刺激不足状态态，故，故选择选择性性MM1 1受体激受体激动剂动剂、乙乙酰酰胆碱胆碱释释放增放增强剂强剂以及使胆碱能活化的胆碱以及使胆碱能

16、活化的胆碱酯酯酶酶抑制抑制剂剂均可开均可开发发成成ADAD的治的治疗药疗药。n n 以上述各种以上述各种拟拟胆碱胆碱类药类药物物为为先先导导化合物化合物进进行行结结构改造研究，构改造研究，发现发现一批一批MM1 1受体受体选择选择性激性激动剂动剂。如硫代匹如硫代匹鲁鲁卡品等正卡品等正进进行行ADAD治治疗疗的的临临床研究。床研究。27 二、乙酰胆碱酯酶抑制剂二、乙酰胆碱酯酶抑制剂n n 进进入神入神经经突触突触间间隙的乙隙的乙酰酰胆碱会被乙胆碱会被乙酰酰胆碱胆碱酯酯酶酶(Acetylcholinesterase(Acetylcholinesterase，AchE)AchE)迅速催化水解而失去迅

17、速催化水解而失去活性。乙活性。乙酰酰胆碱胆碱酯酶酯酶抑制抑制剂剂又称又称为为抗胆碱抗胆碱酯酶药酯酶药，通通过过抑制抑制AchEAchE，使乙，使乙酰酰胆碱在突触胆碱在突触处处的的浓浓度增高，度增高，从而增从而增强强并延并延长长了乙了乙酰酰胆碱的作用。由于胆碱的作用。由于该类药该类药物不与胆碱受体直接作用，属于物不与胆碱受体直接作用，属于间间接接拟拟胆碱胆碱药药，临临床上主要用于治床上主要用于治疗疗青光眼和重症肌无力症。近青光眼和重症肌无力症。近年来开年来开发发上市的乙上市的乙酰酰胆碱胆碱酯酶酯酶抑制抑制剂剂主要用于抗主要用于抗老年性痴呆。老年性痴呆。281、乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的机理、乙酰

18、胆碱酯酶水解乙酰胆碱的机理2930乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂n n 不可逆的胆碱不可逆的胆碱酯酶酯酶抑制抑制剂剂如果所生成的如果所生成的酰酰化乙化乙酰酰胆碱胆碱酯酶酯酶水解水解过过程十分程十分缓缓慢，慢，则则在相当在相当长长的一段的一段时间时间内造成乙内造成乙酰酰胆碱胆碱酯酶酯酶的全部抑制。的全部抑制。使体内乙使体内乙酰酰胆碱胆碱浓浓度度长时间长时间异常增高，引起支气异常增高，引起支气管收管收缩缩，继继之惊厥，最之惊厥，最终导终导致死亡，致死亡，这这种种不可逆不可逆的胆碱的胆碱酯酶酯酶抑制抑制剂剂(如有机磷毒如有机磷毒药药)对对人体是非常有人体是非常有害的；害的；n n 可逆性的乙可

19、逆性的乙酰酰胆碱胆碱酯酶酯酶抑制抑制剂剂如果所生如果所生成的成的酰酰化乙化乙酰酰胆碱胆碱酶酶可以水解生成原来有活性的可以水解生成原来有活性的胆碱胆碱酯酶酯酶，则为则为可逆性的乙可逆性的乙酰酰胆碱胆碱酯酶酯酶抑制抑制剂剂。31 2可逆的胆碱能酶抑制剂可逆的胆碱能酶抑制剂n n 毒扁豆碱是西非洲出毒扁豆碱是西非洲出产产的毒扁豆命中提取的的毒扁豆命中提取的一种生物碱，是最早用于一种生物碱，是最早用于临临床的可逆性胆碱床的可逆性胆碱酯酶酯酶抑制抑制剂剂，其，其拟拟胆碱作用比乙胆碱作用比乙酰酰胆碱大胆碱大300300倍，曾在倍，曾在临临床上使用多年，用于青光眼的治床上使用多年，用于青光眼的治疗疗。仍由于

20、天。仍由于天然然资资源有限，不易合成，水溶液很不源有限，不易合成，水溶液很不稳稳定，而且定，而且毒性毒性较较大，大，现现已少用。人已少用。人们进们进行其合成代用品的行其合成代用品的研究。研究。32 毒扁豆碱结构改造毒扁豆碱结构改造n n 对对毒扁豆碱毒扁豆碱进进行行结结构改造构改造发现发现：n n 三三环结环结构并不是必需的构并不是必需的，可以用芳香胺代替；，可以用芳香胺代替；n n 引入季引入季铵铵离子可以增离子可以增强强其与胆碱其与胆碱酯酶酯酶的的结结合，同合，同时时可降可降低中枢作用。低中枢作用。n n 毒扁豆碱的毒扁豆碱的酯酯基水解后，基水解后，则则失去抑失去抑酶酶活性，出此活性，出此

21、甲氨甲氨基甲酸基甲酸酯酯部分是抑部分是抑酶酶活性所必需活性所必需。n n 由于由于N-N-甲基氨基甲酸甲基氨基甲酸酯酯不不够稳够稳定，易水解，改成定，易水解，改成NN，N-N-二甲基氨基甲酸能，二甲基氨基甲酸能，则稳则稳定性增加，不易水解。定性增加，不易水解。n n 因此，找到了因此，找到了疗疗效更好的合成代用品，有溴新斯的明，效更好的合成代用品，有溴新斯的明，溴吡斯的明、溴吡斯的明、苄苄吡溴吡溴铵铵等，均等，均为为可逆性胆碱可逆性胆碱酯酶酯酶抑制抑制剂剂，临临床用于重症肌无力及于床用于重症肌无力及于术术后腹气后腹气胀胀及尿潴留等。及尿潴留等。3334加兰他敏加兰他敏n n 加兰他敏加兰他敏(

22、Galanthamine)(Galanthamine)是从石蒜科是从石蒜科植物中提取的一种生物碱，植物中提取的一种生物碱，临床用具氢溴酸盐，具有临床用具氢溴酸盐，具有抗胆碱酯酶的作用，临床抗胆碱酯酶的作用，临床主要用于治疗小儿麻痹症主要用于治疗小儿麻痹症的后遗症、进行性肌营养的后遗症、进行性肌营养不良症及重症肌无力等。不良症及重症肌无力等。由于其易透过血脑屏障，由于其易透过血脑屏障，能明显抑制大脑皮层的胆能明显抑制大脑皮层的胆碱酯酶，提高大脑皮层的碱酯酶，提高大脑皮层的乙酰胆碱浓度，有可能用乙酰胆碱浓度，有可能用于治疗老年性痴呆。于治疗老年性痴呆。35新型的胆碱酯酶抑制剂新型的胆碱酯酶抑制剂n

23、 n 开开发发新型的胆碱新型的胆碱酯酶酯酶抑制抑制剂剂是是寻寻找抗老年痴找抗老年痴呆呆药药的研究的研究热热点，近年来，相点，近年来，相继继有有许许多新型的抗多新型的抗胆碱胆碱酯酶药酯酶药被开被开发发出来，仍属于可逆性胆碱出来，仍属于可逆性胆碱酯酶酯酶抑制抑制剂剂，用于治，用于治疗疗和减和减轻轻阿阿尔尔茨茨诲诲默病的某些症默病的某些症状状36 他克林他克林n n为为氨基丫氨基丫啶类啶类化合物，其抑制胆碱能化合物，其抑制胆碱能酶酶的的强强度比度比毒扁豆碱弱，但毒扁豆碱弱，但对对ADAD症状有惊人的改善，症状有惊人的改善，19931993年年被美国被美国FDAFDA批准，成批准，成为为第一个用于治第

24、一个用于治疗疗ADAD症的症的药药物。物。37多萘培齐多萘培齐n n于于l997l997年年获获FDAFDA批批难难，成，成为为第二个用于治第二个用于治疗疗ADAD症症的胆碱能的胆碱能酶酶抑制抑制剂剂，每日口服一次，用，每日口服一次，用药药方便，方便，而且不引起肝毒性。而且不引起肝毒性。38雷沃斯的明雷沃斯的明n n雷沃斯的明是用于治雷沃斯的明是用于治疗疗ADAD症的第三个胆碱症的第三个胆碱酯酶酯酶抑抑制制剂剂，于，于19971997年上市。年上市。39第二节第二节 抗胆碱药抗胆碱药n n 胆碱能神胆碱能神经经系系统兴奋统兴奋性低下引起的病理状性低下引起的病理状态态须须用用拟拟胆碱胆碱药药治治

25、疗疗，胆碱能神，胆碱能神经过经过度度兴奋兴奋引起的引起的病理状病理状态态也需要也需要药药物治物治疗疗。解决。解决这这一一问题问题的两种的两种办办法是抑制乙法是抑制乙酰酰胆碱的生物合成或胆碱的生物合成或释释放和阻止乙放和阻止乙酰酰胆碱同受体的作用。胆碱同受体的作用。n n 虽虽然已然已经经找到能抑制乙找到能抑制乙酰酰胆碱生物合成的化胆碱生物合成的化合物，但合物，但还还未能达到未能达到临临床使用要求。目前床使用要求。目前临临床使床使用的抗胆碱用的抗胆碱药药主要是阻断乙主要是阻断乙酰酰胆碱与胆碱受体的胆碱与胆碱受体的相互作用，即胆碱受体拮抗相互作用，即胆碱受体拮抗剂剂。它不阻碍乙。它不阻碍乙酰酰胆胆

26、碱在神碱在神经经末梢的末梢的释释放，但可以与胆碱受体放，但可以与胆碱受体结结合，合，阻碍乙阻碍乙酰酰胆碱同其受体相互作用，干胆碱同其受体相互作用，干扰扰由胆碱能由胆碱能神神经传递经传递引起的生理功能。引起的生理功能。40抗胆碱药的分类抗胆碱药的分类n n 按作用部位和阻断受体按作用部位和阻断受体亚亚型的不向，抗胆碱型的不向，抗胆碱药药可分可分为为三三类类。n n (1)M(1)M受体阻断受体阻断剂剂n n （2 2）N1N1受体阻断受体阻断剂剂n n （3 3）N2N2受体阻断受体阻断剂剂n n 41(1)M受体阻断剂受体阻断剂n n 它能阻断它能阻断节节后胆碱能神后胆碱能神经经支配的效支配的

27、效应应器上的器上的胆碱受体，呈胆碱受体，呈现现散大瞳孔加快心率，抑制腺体散大瞳孔加快心率，抑制腺体分泌，松弛平滑肌。分泌，松弛平滑肌。临临床上主要用于解床上主要用于解痉痉止，也止，也可散瞳。可散瞳。42(2)Nl受体阻断剂受体阻断剂n n 又称神又称神经节经节阻断阻断药药。在交感和副交感神。在交感和副交感神经节经节它它能能选择选择性地占据性地占据N1N1受体控制的离子通道或与受体控制的离子通道或与N1N1受受体体结结合，合，稳稳定突触后膜，定突触后膜，竞竞争性地阻碍争性地阻碍递质递质乙乙酰酰胆碱与胆碱与NNI I受体受体结结合，从而阻断神合，从而阻断神经经冲冲动动在神在神经节经节中的中的传递传

28、递。这类药这类药物物临临床上床上主要用于治主要用于治疗疗高血高血压压。如美加明如美加明(Mecamylamine)(Mecamylamine)和樟磺咪芬和樟磺咪芬(TrMethaphan)(TrMethaphan)(见见心血管系心血管系统药统药物一章物一章)。43(3)N2受体阻断剂受体阻断剂n n 阻止乙阻止乙酰酰胆碱与神胆碱与神经经肌肉肌肉终终板膜上的板膜上的NN 2 2受体受体结结合，阻碍神合，阻碍神经经冲冲动动的的传递传递，引起骨骼肌的松弛，引起骨骼肌的松弛，临临床作床作为为外周性肌松外周性肌松药药，用于全麻用于全麻辅辅助助药药。44一、一、M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂n n M M

29、胆碱受体拮抗胆碱受体拮抗剂剂按按结结构可分构可分为为莨菪生物碱莨菪生物碱类类和合成和合成类类两种。两种。n n 1 1、莨菪生物碱、莨菪生物碱类类n n 2 2、合成、合成类类451、莨菪生物碱类、莨菪生物碱类n n 莨菪生物碱是一莨菪生物碱是一类类从茄科植物从茄科植物颠颠茄、曼陀茄、曼陀罗罗、莨菪、莨菪、东东莨菪和唐古特莨菪等植物中提取的生物莨菪和唐古特莨菪等植物中提取的生物碱，其中在碱，其中在临临床上使用的主要有阿托品、床上使用的主要有阿托品、东东莨菪莨菪碱、山莨菪碱和樟柳碱碱、山莨菪碱和樟柳碱(Ani sodine)(Ani sodine)等。等。46阿托品阿托品n n 是茄科植物中普遍

30、是茄科植物中普遍存在的生物碱存在的生物碱(-)(-)莨莨菪碱的外消旋体，现菪碱的外消旋体，现已采用全合成法制备，已采用全合成法制备，临床用其硫酸盐，主临床用其硫酸盐，主要用于治疗各种内脏要用于治疗各种内脏绞痛等。绞痛等。47东莨菪碱东莨菪碱n n 东莨菪碱是从分离东莨菪碱是从分离莨菪碱后剩余的母液莨菪碱后剩余的母液中分离得到，为左旋中分离得到，为左旋体，临床常用其氢溴体，临床常用其氢溴酸盐其解痉作用和酸盐其解痉作用和阿托品类似但对中阿托品类似但对中枢神经的抑制作用、枢神经的抑制作用、扩瞳及抑制腺体分泌扩瞳及抑制腺体分泌作用较阿托品强。作用较阿托品强。48山莨菪碱和樟柳碱山莨菪碱和樟柳碱n n山

31、莨菪碱和樟柳碱是山莨菪碱和樟柳碱是2020世世纪纪6060年代中国学者从糖古年代中国学者从糖古特莨菪中分离得到的天然特莨菪中分离得到的天然产产物，均物，均为为左族体，人工左族体，人工合成的山莨菪碱合成的山莨菪碱为为外消旋体。山莨菪碱的作用弱干外消旋体。山莨菪碱的作用弱干阿托品，但毒性阿托品，但毒性较较低，低，临临床适用于胃床适用于胃肠绞肠绞痛、感染痛、感染性中毒休克、性中毒休克、脑脑血管血管痉挛痉挛等症的治等症的治疗疗。樟柳碱的作。樟柳碱的作用用较较阿托品弱，毒性亦阿托品弱，毒性亦较较小，适用于血管性小，适用于血管性头头痛、痛、视视网膜血管网膜血管痉挛痉挛、震、震颤颤麻痹的治麻痹的治疗疗。49

32、2、合成类、合成类n n 颠颠茄生物碱茄生物碱类类抗胆碱抗胆碱药药由于由于药药理作用广泛，理作用广泛，临临床床应应用用时时常引起多种不良反常引起多种不良反应应，如口干、，如口干、视视力力模糊、心悸等。因此模糊、心悸等。因此对对阿托品阿托品进进行行结结构改造，目构改造，目的是的是寻寻找找选择选择性高、作用性高、作用强强、毒性低的合成、毒性低的合成类类抗抗胆碱胆碱药药。50阿托品结构改造阿托品结构改造n n 分析阿托品和乙分析阿托品和乙酰酰胆碱的胆碱的结结构，构，发现发现两者很相两者很相似，都有氨基醇似，都有氨基醇酯结酯结构，只是阿托品的构，只是阿托品的酰酰基部分基部分带带有有较较大取代基大取代基

33、苯基，苯基，这对这对MM受体阻断功能十受体阻断功能十分重要。后来分重要。后来发现酯键发现酯键并不是抗胆碱活性所必需，并不是抗胆碱活性所必需，可以去掉，而氨基部分可以是叔胺也可以是季可以去掉，而氨基部分可以是叔胺也可以是季铵铵，因此因此设计设计合成了多种叔胺合成了多种叔胺类类和季和季铵类铵类抗胆碱抗胆碱药药。51(1)叔胺类叔胺类n n 叔胺叔胺类类MM受体阻断受体阻断剂剂的解的解痉痉作用作用较较明明显显，同，同时时也具有抑制胃酸分泌作用。也具有抑制胃酸分泌作用。该类药该类药物品种物品种较较多，多，如如贝贝那替那替嗪嗪(又名胃复康又名胃复康)、阿地芬宁、苯海索、丙、阿地芬宁、苯海索、丙环环定、吡

34、定、吡哌哌立登等。立登等。52n n 苯海索、丙苯海索、丙环环定和吡定和吡啶啶立登属于双立登属于双环环丙醇胺丙醇胺类类，没有，没有酯酯的的结结构。因其疏水性大，更易构。因其疏水性大，更易进进入中入中枢，枢，为为中枢性抗胆碱中枢性抗胆碱药药，抑制中枢内乙，抑制中枢内乙酰酰胆碱的胆碱的作用，可治作用，可治疗疗帕金森症引起的震帕金森症引起的震颐颐、肌肉、肌肉强强直和直和运运动动功能障碍。功能障碍。53哌仑西平、替仑两平哌仑西平、替仑两平n n 哌仑哌仑西平、替西平、替仑仑两平等是近年来两平等是近年来发现发现的的选择选择性性MMl l受体拮抗受体拮抗剂剂，为为含内含内酰酰胺的三胺的三环环化合物，属叔胺

35、化合物，属叔胺类类。可。可选择选择性的作用于胃性的作用于胃肠肠道道MM1 1受体，抑制胃酸、受体，抑制胃酸、胃蛋白胃蛋白酶酶的分泌，的分泌，对对胃及十二指胃及十二指肠溃疡疗肠溃疡疗效效显显著，著，副作用副作用较较小。小。54（2）季铵类）季铵类n n 季季铵类药铵类药物因不易通物因不易通过过血血脑脑屏障，因此屏障，因此对对中枢副中枢副作用减少。作用减少。该类药该类药物物对对胃胃肠肠道平滑肌的解道平滑肌的解痉痉作用作用较强较强，并有不同程度的神，并有不同程度的神经节经节阻断作用。阻断作用。553、构效关系、构效关系 1、R1和和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力部分为较大基团，通过疏水性

36、力或范德华力与与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其尤其两个环不一样时活性更好两个环不一样时活性更好。但环状基团不能过大，如。但环状基团不能过大，如R1和和R2为萘基时则无活性。为萘基时则无活性。562、R3可以是可以是H，OH，CH2OH或或CONH2。由于。由于R3为为OH或或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比比R3为为H时抗胆碱活性强，所以大多数时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗受体强效拮抗剂

37、的剂的R3为为OH。57合成合成M受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系3 3、多数抗胆碱药结构中的、多数抗胆碱药结构中的X X是酯键是酯键-COO-COO-，但，但酯基并不是抗胆碱活性所必需的，酯基并不是抗胆碱活性所必需的，X X可是可是-O-O-或去掉或去掉58合成合成M受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系4 4、氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。、氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4R4、R5R5通常通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。NN上取上取代基也可形成杂环。代基也可形成杂环。5 5、环取代基到氨基氮原子之间的距离，以、环取代基到氨基

38、氮原子之间的距离，以n=2n=2为最好，为最好，碳链长度一般在碳链长度一般在2424个碳原子之间，再延长碳链则个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。活性降低或消失。59M胆碱受体拮抗剂的结构特点胆碱受体拮抗剂的结构特点n nMM胆碱受体拮抗胆碱受体拮抗剂剂的的结结构具有以下共同特点：构具有以下共同特点：n n分子的一端分子的一端为为正离子基正离子基团团，与受体的，与受体的负负离子部离子部位位综综合；合；n n分子的另一端分子的另一端为较为较大的大的环环状基状基团团，该该基基团团可通可通过过范德范德华华力或疏水力和受体力或疏水力和受体结结合，阻断乙合，阻断乙酰酰胆碱胆碱与受体的与受体的结结合

39、；合；n n这这两端由一定两端由一定长长度的度的结结构构单单元元(如如酯酯基基)相相连连接；接；n n分子中存在分子中存在羟羟基可以增基可以增强约强约物和受体的物和受体的结结合力。合力。60二、二、N1受体拮抗剂受体拮抗剂n n N N1 1胆碱受体拮抗胆碱受体拮抗剂剂又称神又称神经节经节阻断阻断药药，主要，主要是阻断是阻断NN1 1胆碱受体，切断神胆碱受体，切断神经经冲冲动动的的传导传导，使血，使血管舒管舒张张，导导致血致血压压下降，下降，用于高血用于高血压压的治的治疗疗。由。由于近年来出于近年来出现现了了许许多多优优秀的抗高血秀的抗高血压药压药，神，神经节经节阻断阻断药药物已物已较较少使用

40、。少使用。61三、三、N2胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂n n N N2 2胆碱受体拮抗胆碱受体拮抗剂剂根据作用机制的不同可分根据作用机制的不同可分为为非去极化型和去极化型两大非去极化型和去极化型两大类类n n 1 1非去极化性非去极化性药药物物n n 非去极化型非去极化型药药物可和乙物可和乙酰酰胆碱胆碱竞竞争性地与骨骼争性地与骨骼肌运肌运动终动终板后膜上的板后膜上的NN2 2受体受体结结合，合，结结合后它合后它们们本本身并不身并不产产生去极化作用，但能阻断乙生去极化作用，但能阻断乙酰酰胆碱的去胆碱的去极化作用，从而使骨骼肌松弛。此极化作用，从而使骨骼肌松弛。此类药类药物又称物又称为为竞竞争性争

41、性肌松肌松药药，临临床上肌松床上肌松药药多多为为此此类类。n n 非去极化型非去极化型药药物按来源又可分物按来源又可分为为：n n （1 1）生物碱）生物碱类类n n （2 2）合成）合成类类62（1）生物碱类）生物碱类n n 最早用于最早用于临临床的肌松床的肌松药药是是19351935年从南美洲年从南美洲产产的防己的防己科植物中提取出的有效成分科植物中提取出的有效成分右旋右旋氯氯化筒箭毒碱化筒箭毒碱，广泛，广泛用作肌松用作肌松药药和和辅辅助麻醉助麻醉药药，但由于其有麻痹呼吸肌的，但由于其有麻痹呼吸肌的危危险险，已少用。后来将，已少用。后来将简简箭毒碱用碘甲箭毒碱用碘甲烷烷季季铵铵化，得化，得

42、到碘二甲箭毒碱，到碘二甲箭毒碱，为为双季双季铵结铵结构，肌松作用增加构，肌松作用增加9 9倍，倍，为临为临床使用的肌松床使用的肌松药药。63生物碱类生物碱类n n 中国学者从防己科植物中中国学者从防己科植物中发现发现了一些肌松作了一些肌松作用良好的用良好的药药物，包括左旋筒箭毒碱、物，包括左旋筒箭毒碱、汉汉防己甲素防己甲素等，将它等，将它们们分分别别季季铵铵化，化，则则得到得到氯氯甲左箭毒和粉甲左箭毒和粉肌松，均有很肌松，均有很强强的肌肉松弛作用。的肌肉松弛作用。64锡肌松锡肌松n n 此外从中草此外从中草药锡药锡生藤中分离出生藤中分离出锡锡生碱，生碱，经经季季铵铵化得到化得到锡锡肌松肌松(傣

43、肌松，物傣肌松，物)，其作用与右旋筒箭毒，其作用与右旋筒箭毒碱相似，并有一定的碱相似，并有一定的镇镇痛作用。痛作用。65（2）合成类）合成类n n 由于植物由于植物资资源有限，而且生物碱源有限，而且生物碱类类有一定的副有一定的副作用，因而作用，因而寻寻找合成代用品。分析上述生物碱找合成代用品。分析上述生物碱类类肌肌松松药药的的结结构特点，构特点，n n 均均为为双季双季铵结铵结构，构，n n 两个季两个季铵铵氮原子相隔氮原子相隔10-1210-12个原子，个原子，n n 而且多数而且多数还还含有含有苄苄基四基四氢氢异异喹喹啉的啉的结结构，构，n n因此因此设计设计并合成了一系列并合成了一系列对

44、对称的称的1-1-苄苄基四基四氢氢异异喹喹啉啉类药类药物，物，66苯磺酸阿曲库铵苯磺酸阿曲库铵n n 如苯磺酸阿曲如苯磺酸阿曲库铵库铵(Atracurt MmB6sylate)(Atracurt MmB6sylate)为为新的新的双季双季铵类铵类肌松肌松药药，其作用和有旋，其作用和有旋氯氯化筒箭毒碱相化筒箭毒碱相当，由于其在体内当，由于其在体内经经HofmannHofmann消除和消除和酯酯代代谢谢，治，治疗剂疗剂量量时时不影响心、肝、不影响心、肝、肾肾功能，副作用小，功能，副作用小，临临床主要用作全身麻醉的床主要用作全身麻醉的辅辅助助药药。67合成类合成类n n临临床床应应用的此用的此类药类

45、药物物还还有多有多库氯铵库氯铵，为为一一强强效、效、长长效、起效慢的肌松效、起效慢的肌松药药；米；米库氯铵库氯铵是一个短效肌是一个短效肌松松药药，两者均，两者均较较安全。安全。682、去极化型药物、去极化型药物n n 去极化型去极化型药药物与骨骼肌运物与骨骼肌运动终动终极板膜上的极板膜上的NN2 2胆胆碱受体碱受体结结合，激合，激动动受体，使受体，使终终板膜及板膜及邻邻近近细细胞膜胞膜长时间长时间去极化，从而使去极化，从而使终终板板对对乙乙酰酰胆碱的反胆碱的反应应降降低，低，导导致骨骼肌松弛。抗胆碱致骨骼肌松弛。抗胆碱酯酶药酯酶药不不仅仅不能不能对对抗此抗此类类肌松肌松药药，反而能加，反而能加

46、强强作用。作用。69去极化型药物结构特点去极化型药物结构特点n n去极化型肌松去极化型肌松药药是通是通过对氯过对氯筒箭毒碱的构效关系筒箭毒碱的构效关系的研究而的研究而设计设计的一系列的一系列结结构构较简单较简单的双季的双季铵铵化合化合物，通式物，通式为为：两个季铵氮原子间的距离对肌松作用有重要影响，只两个季铵氮原子间的距离对肌松作用有重要影响，只有当有当n n912912时，距离为时，距离为1.31.5nm1.31.5nm，才呈现箭毒样作用。，才呈现箭毒样作用。70氯琥珀胆碱氯琥珀胆碱n n如十如十烃烃溴溴铵铵曾用于曾用于临临床，由于缺点床，由于缺点较较多，多，现现已不已不用。后来用。后来发现发现碳碳链链中的中的亚亚甲基被氧或硫原子取代甲基被氧或硫原子取代的双季的双季铵铵化合物也有肌肉松弛作用，如化合物也有肌肉松弛作用，如氯氯琥珀胆琥珀胆碱，由于其碱，由于其结结构中含有构中含有酯键酯键，易被体内血，易被体内血浆浆中胆中胆碱碱酯酶酯酶水解失活，持水解失活，持续时间续时间短，易于控制。短，易于控制。71