纳米医学诊断与治疗技术研究新进展.docx

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1、纳米医学诊断与治疗技术研究新进展 摘要 本文介绍对近期在纳米科学与技术与医学的交叉探讨和所发展的用于疾病诊断和医疗新型纳米材料等新进展。利用纳米技术将生物分子的识别功能与纳米粒子的光、电、磁功能结合在一起，在造影成像技术、新型诊断方法和快速诊断等方面已取得了重要进展。将纳米技术应用于靶向和环境响应性纳米药物输送体系已成为近年来治疗领域的热点和重点。治疗一体化的纳米材料体系是一个有望满意医疗需求的纳米医学新方向。 关键词 纳米诊断材料；纳米医药；纳米靶向药物传输；环境响应性纳米给药体系 中图分类号 R446 文献标识码 A 文章编号 1673-731002-0025-04 作为医学领域中的新兴分

2、支学科，纳米医学主要探讨纳米尺度的生命现象，从纳米尺度来进行原来不行能达到的医疗和防治。这是因为当材料的结构基元尺寸小到纳米量级的时候，其性能会有意想不到的改变；同时纳米量级与生命物质的结构单元尺度相匹配，能更加有效的与生物体进行物质和能量交换，从而提高治疗效果。纳米医学可分为两大类：一是传统分子医学的延长，即在分子水平上进行医学探讨，基因药物和基因疗法等就是代表性实例；二是把化学和材料领域的纳米探讨新成果引入医学领域，如发展新型纳米材料并用于疾病诊断和医疗等。许多纳米材料都呈现出迷人的医学应用前景。这些新方法极大地促进了纳米医学概念的形成，吸引了众多基础探讨和临床试验爱好。经过近二十年的大发

3、展，纳米材料用于诊断的方法学已日趋完善，国际上探讨重点正渐渐转移到运用纳米材料进行疾病治疗。国际上纳米医学发展标记性事务包括于2004和2022年分别新出版的专业期刊Nanomedicine、Nanomedicine：NBM Nanotechnology，Biology and Medicine和Int J Nanomedicine等。前些年曾有国内学者分别归纳过该领域进展，如纳米技术在癌症早期诊断和治疗中的部分探讨进展1，叶成红等2归纳了纳米技术在止血材料、骨科移植材料、血管支架材料等领域的探讨进展。鉴于该领域发展很快，本文将纳米医学诊断与治疗技术探讨最新进展进行综述。 1 纳米诊断材料 癌

4、症早期精准检测诊断对其治疗具有重要的意义，目前，很多癌症患者因种种缘由未能在早期检出，因而延误了病情。以肠癌为例，我国早期临床诊断率低于20%，超过80%患者确诊时已发展至中晚期。如能发展更为便利灵敏的早期检测方法，早治疗，术后5年生存率可达90%以上。肿瘤发生是多种基因参加的结果，肿瘤的浸润与转移表达能够用一套分子标记物来预料与表征3。肿瘤标记物的传统检测方法存在敏感性与特异性方面的问题。对于早期诊断来说，诊断灵敏度是其中至关重要的因素。利用纳米粒子的独特的光、电、热、磁和力学性能，可以显著增加检测的灵敏度与特异性，纳米技术推动了疾病诊断技术的快速发展。 目前，基于纳米粒子的肿瘤疾病诊断技术

5、主要包括早期肿瘤标记物检测技术、活体动态多模式影像诊断技术等。例如，将能够识别肿瘤细胞表面受体的特异性配体与纳米粒子结合，待纳米粒子与肿瘤细胞特异性结合后，利用物理方法如测试传感器中的磁讯号、光讯号等，通过成像系统显影，能够对体内是否存在恶性肿瘤进行早期诊断。除了诊断功能外，利用纳米诊断材料与肿瘤细胞结合的特性，进行肿瘤细胞示踪与捕获杀灭，实现诊断-治疗一体化是肿瘤纳米诊断治疗技术的重要目标，也是本事域的探讨热点4-5。 量子点又称半导体纳米微晶体，直径1101 nm，是半径小于或接近于激子玻尔半径的一类半导体纳米粒子。量子点具有一般纳米微粒的基本性质如表面效应、体积效应和量子尺寸效应，在激发

6、光的诱导下会产生荧光，具有宽的激发光谱、窄的放射光谱、可精确调谐的放射波长、可忽视的光漂白等优越的荧光特性，是一类应用于光学分子影像的纳米材料，可以同时运用多种颜色的探针而不会发生波谱重叠现象。量子点被用作荧光探针用于细胞的标记和光学探针，特殊适合于活体细胞成像和多组分同时检测。为某些肿瘤的早期诊断供应一种新型分子诊断手段。同时，量子点又可以作为一种新型的光敏化试剂用于某些肿瘤光动力学治疗。化合物半导体量子点尚存在毒性问题，最近发展的碳量子点具有生物相容性优异的特点，有望真正获得临床应用。 金纳米粒子因为其独特的表面等离子共振效应被用作光学造影剂和传感器6，其具有良好的生物相容性和稳定性，尤其

7、是具有较高的电子密度和X 射线汲取系数，在101 KeV下，金的汲取系数是碘造影剂的23倍，可用于肿瘤的诊断等。利用金纳米颗粒结合杂交DNA片段，能够很简单地穿透细胞膜进入细胞核与核内染色体结合，并具有较高的特异作用。碳量子点是2004年发觉的一种新型碳材料7，与传统量子点和有机染料相比，不仅拥有发光范围可调，双光子汲取截面大，光稳定性好，无光闪耀，而且碳材料毒性小，生物相容性好的优点，易于规模制备和功能化，价廉，是一种临床应用前景很好的新型成像检测纳米材料。 2 药物及基因纳米传递体系 近年来药物限制释放技术的发展使给药具有定时、定向、定位、速效、高效、长效等特点。为了实现这些靶向给药、智能

8、释药的要求，药物限制释放系统渐渐向小尺寸发展，这意味着生物医用材料与纳米技术的结合是这一领域必定的发展方向。目前大部分抗癌药物是疏水性的，很简单被人体内的一系列排斥反应排出体外，如癌细胞的多药耐药和酶降解作用等。这大大限制了癌症等疾病治疗的有效性。而两亲性高分子形成的纳米粒子可以作为药物载体，把药物包埋在疏水核内，表面由纳米粒子的亲水层爱护，这样药物便可被输送到肿瘤部位等，从而起到有效治疗癌症的作用。目前临床上运用的大多数抗癌药物，由于缺乏靶向性和特异性杀死癌细胞的实力，导致在治疗癌症的同时对机体正常组织产生严峻的毒副作用，已成为癌症治疗面临的麻烦问题和最大障碍之一。 通过将药物纳米化，可以显

9、著增加药物的溶解度，提高药物的生物利用度，爱护药物或削减药物被降解或清除，延长药物发挥作用的时间，增加药物对肿瘤组织的靶向性等。纳米颗粒被动靶向肿瘤组织的实力基于肿瘤组织中发育不完善的多孔性脉管系统，后者为循环纳米颗粒藉超通透和蓄积效应进入其中奠定了重要的结构基础。目前只有Abraxane、Myocet、Doxil等几种纳米药物进入临床应用于患者癌症治疗8。纳米药物的形态对纳米给药系统在血液中循环时间与稳定性存在显著影响9-10。对比蠕虫状和球型胶束的血浆清除探讨发觉其形态对药物的输送过程及疗效均有影响，肝脾对蠕虫状胶束的摄取实力特别低，因而其血液循环时间特别长，但蠕虫状胶束穿过肿瘤毛细血管的

10、实力较差。一般纳米药物载体主要有两部分：起载体作用形成囊泡的惰性组分和生物活性靶向基团。载药量低是通常遇到的问题，如脂质体载药量只有10%，为了实现增加载药量，可将药物分子干脆作为载药组分，这样不仅可增加载药量、削减了惰性组分所占比例，而且降低了给药时的暴释，如利用喜树碱疏水性，将其接上亲水聚乙二醇短链，形成双亲类磷酯大分子，该体系形成囊泡后，CPT载药量可高达58%且无暴释，其空腔中还可载入亲水性抗癌药阿霉素，这样可高载药量实现两种抗癌药同时负载，实现联合化疗，尽可能最大化杀灭癌细胞，削减复发和产生耐药性机会，协同杀死癌细胞11。与此类似，还可将姜黄素接上PEG链，大大增加载药量12。 3

11、靶向纳米控释给药 克服耐药性的方法主要有两种：其一是多种药物联合化疗，其二是运用多药耐药抑制剂逆转肿瘤细胞的耐药性，协作抗癌药杀死癌细胞，这两种方法都须要限制药物在肿瘤细胞上定点、定量的精确作用，因此采纳纳米给药并靶向传输是志向选择，如何使药物能够高效地到达体内的靶部位始终是药物限制释放的一个关键问题。通过药物传递系统可以将药物运输到与疾病相关的特定的器官、组织或细胞。例如靶向到肿瘤、大脑、肝细胞、巨噬细胞等，可以提高靶部位的药理作用强度并降低全身的不良反应，提高药品平安性、有效性，是治疗癌症等疑难疾病的重要方法。 药物的靶向释放分为被动靶向和主动靶向。肯定尺寸范围的微米级、纳米级药物传递系统

12、通常具有被动靶向性，被动靶向给药系统对靶细胞并无识别实力，但可经尺寸效应到达靶部位进行释药。由于疏水性粒子在进入体循环时易被快速清除，如网状内皮系统的巨噬细胞吞噬，从而影响药物到达靶区，通过表面亲水性PEG修饰等方法可以延长其在体内的循环时间。制备体内稳定性好的药物传递系统是实现靶向给药的关键点之一。主动靶向给药系统则具有识别靶组织或靶细胞的实力。通过引入靶向基团可使纳米药物传递系统具有主动靶向实力，可以将药物运输到特定的器官、组织或细胞，是治疗癌症等疑难疾病的重要方法。常见的靶向基团包括多肽、蛋白质类，如抗体及抗体片段、转铁蛋白等，维生素类如叶酸、生物素等，碳水化合物类如半乳糖等13。 叶酸

13、是细胞所必需的维生素，参加多种代谢途径的一碳转移反应。叶酸的细胞转运通过两种跨膜蛋白，即低亲和力的还原性叶酸载体和高亲和力的叶酸受体来完成。叶酸具有与叶酸受体的高亲和力、低免疫原性、易于修饰、体积小、高度化学稳定性和生物学稳定性、高的肿瘤渗透性、以及低成本等优点，因此叶酸介导肿瘤靶向的探讨得到快速发展14。与单靶向体系相比，在纳米粒子的表面同时引入不同的两种靶向基团可明显提高靶向效果15。 具有细胞靶向作用的多肽称为靶向肽。探讨最多的是对肿瘤具有识别实力的多肽16。例如酪氨酸-异亮氨酸-甘氨酸-丝氨酸-精氨酸五肽YIGSR似的活性有效部分，可与癌细胞表面大量的层粘连蛋白受体识别，具有肿瘤细胞靶

14、向性，另一方面，它通过竞争与肿瘤细胞的相应黏附因子结合，封闭了肿瘤细胞与体内正常细胞的细胞外基质和基底膜上层粘连蛋白结合的可能，抑制肿瘤的转移17。 特罗凯是2022年罗氏医学部在中国上市的新型高效的靶向治疗药物，用于晚期非小细胞肺癌在既往化疗失败后的三线治疗。这一药物适用于全部非小细胞肺癌患者，是目前世界上唯一被证明能够显著延长非小细胞肺癌患者生命的靶向抗癌药物，分别于2004年11月和2022年9月在美国和欧洲通过审批，用于化疗失败后的非小细胞肺癌的二或三线治疗，在全球超过75个国家批准上市。Zhou等18对比特罗凯单药与化疗用于表皮生长因子受体EGFR突变肺癌患者一线治疗的探讨最优化方案

15、，最终证明了接受靶向治疗的有效率高达83%，患者中位无进展生存达13.7个月；而一般化疗有效率仅为36%，患者中位无进展生存为4.6个月。 利用生物体内蛋白纳米微结构作为药物载体形成纳米医药是很有意义的方向，有望得到志向的药物传输系统。穹隆体存在于哺乳动物细胞的细胞质中，最大的穹隆体是核糖核蛋白复合物，其大小在101 nm以下。内部中空的穹隆体一般为桶形结构，可以封装各种蛋白。由于自身是自然蛋白质，所以不会产生免疫应答。穹隆体可以定位细胞表面受体，并可通过微孔缓慢释放药物。利用穹隆体递送药物的难点在于如何将药物封装在穹窿体内。采纳了纳米小碟技术19，利用可与穹隆体结合的脂蛋白形成纳米小碟的双层

16、脂膜，然后用不溶性的全反式维甲酸封装穹隆体，进而解决了这一难题。这样就把载有药物的纳米小碟装入了穹隆体，从而屏蔽外部介质。由于穹隆体可以容纳许多纳米小碟，大大提高了局部药物浓度。 4 环境响应性给药纳米体系 可以利用癌症细胞和正常细胞组织微小的环境差异，例如癌症细胞内外pH在5.06.8或温度略微高于体温，变更聚合物分子链之间或者聚合物分子链与溶剂之间的相互作用，从而使其本身发生结构、形态或者性能上的变更，来实现药物对癌症细胞的释放而达到仅杀死癌症细胞的目的。近年来，作为一种特别有效的抗癌药物，硼替佐米已经被批准应用于多发性骨髓瘤的临床治疗，且在治疗初治或难治多发性骨髓瘤以及非霍奇金淋巴瘤等其

17、他血液系统恶性肿瘤，因其拥有显著的疗效而受到越来越广泛地关注20。由于硼替佐米分子上硼酸基团的存在，其可以与含有1，2或者1，3-二羟基的分子或者聚合物在中性或者碱性条件下实现络合，并在酸性条件下可实现解络合。这样的pH依靠性的相互作用，已经利用并报道了含有苯邻二酚基团的PEG对硼替佐米在pH=7.4或者碱性下的有效负载和在pH=5时的可控释放21。含有双硫键的给药系统因二硫键对还原物质敏感，在药物释放领域具有重要意义，例如，当包载药物的含二硫键给药体系进入细胞时，二硫键会被细胞内谷胱甘肽酶还原而快速降解22，释放出药物。含二硒长链药物载体具有比含二硫基团的体系具有更为灵敏的氧化还原响应性，在

18、很温柔的氧化或还原条件下就可实现疏水二硒链段断裂，使纳米微胶囊解离并释放包载的药物，同时，很低剂量的伽马射线就能使二硒键断裂，为获得的化疗与低损害放疗联合治疗肿瘤供应了一种新途径23。 5 结语 纳米技术在预防与限制癌症等疾病方面将大有作为，在纳米医学领域，待解决的问题主要包括以下几点：一是如何拓展在药物治疗方面的用途，目前干脆用于治疗的纳米微粒只有有限几种，且集中在对癌细胞的杀灭探讨，大多数纳米材料的优良性能还没有得到有效利用；二是开发便利耐用的医用材料和药物，用特定的纳米复合结构和材料实现药物的广谱、速效治疗；三是把纳米技术和基因疗法相结合，降低因基因载体选择不当造成的排异反应。目前具有挑

19、战性的问题是如何提高体内灵敏度，以及消退潜在毒性。此外，纳米材料与人体相互作用的长期后果还不清晰，纳米医学材料生物平安性越来越被人们重视，在设计材料的同时，其生物平安性成为探讨工作首要考虑的因素3，24。随着今后纳米医药领域深化系统的探讨，有望为很多疾病治疗和诊疗进步供应新技术。 参考文献 1 胡德红，龚萍，马轶凡，等.纳米技术在癌症早期诊断和治疗中的探讨与展望J.癌症，2022，28：1010-1013. 2 叶成红，奚廷斐.纳米技术在医用材料领域中的应用J.中国组织工程探讨与临床康复，2022，12：88101-8900. 3 王英泽，黄奔，吕娟，等.纳米技术在生物医学领域的探讨现状J.生

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