DNA修复机制的研究.docx

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1、DNA修复机制的研究 打开文本图片集 2022年度的拉斯克基础医学探讨奖和诺贝尔化学奖分别授予了探讨DNA损伤响应和DNA修复机制的科学家，以表彰他们在基础科学探讨领域所取得的成就。 1953年，沃森和克里克解析出闻名的DNA分子双螺旋结构。从那时起，DNA分子有遗传属性并在细胞分裂时能够自我复制，从而保持物种的持续就成为大家的共识。但是DNA始终受到多种外源及内源物质的攻击，同时DNA的每次复制进程都伴随着随机错误。全部这些因素可导致DNA发生氧化、烷基化、形成多种DNA加合物，以及DNA单链或双链的断裂。但是DNA分子并没有因此变得杂乱无章，依旧能正常稳定地工作。这种奇妙工程的缔造者就是生

2、物体内那些被称为“DNA管家”的蛋白分子，是它们对基因组不断进行监督并刚好校正修复DNA的损伤，从而使生物体维持正常的新陈代谢。 2022年度拉斯克基础医学探讨奖分别授予两位探讨DNA损伤修复的科学家，威特金和埃利奇，以表彰他们在DNA损伤响应一爱护基因组机制方面的发觉。2022年度诺贝尔化学奖也授予了探讨DNA损伤修复的科学家，他们是英国的林达尔，美国的莫德里奇和桑贾尔，他们的贡献在于阐释了细胞内DNA修复的机制和对遗传信息的爱护。同年的拉斯克基础医学探讨奖和诺贝尔奖都授予同一探讨领域的科学家，是过去没有发生过的事情，这表明白DNA损伤修复的基础性探讨工作在科学发展、人类健康方面所取得的成果

3、和对将来攻克癌症、造福人类的重要意义。 碱基切除修复 林达尔是三位诺奖得主中，最早对DNA稳定性提出质疑的科学家。林达尔1938年诞生于瑞典斯德哥尔摩，获瑞典卡罗琳斯卡医学院医学博士学位。11011年-2022年任剑桥高校克莱尔试验室主任。2022年至今，任弗朗西斯克里克探讨所名誉负责人。早在1960年头末，他就发觉作为一种与DNA相近的分子，RNA的降解要快得多，高温时更是如此。“莫非DNA就真的那么稳定吗？”带着这个疑问，林达尔起先了对DNA稳定性的探讨，并通过试验证明DNA经验着缓慢但却可见的衰变。正是由于体内DNA损伤修复机制的存在，使得每天都会遭受成千上万次攻击的基因组仍能保持正常的

4、运行。从今，林达尔打开了通向DNA损伤修复探讨领域的大门。 他首先从找寻细菌中的修复蛋白着手。胞嘧啶、胸腺嘧啶、腺嘌呤与鸟嘌呤组成DNA的四种碱基，在DNA的双螺旋结构中，T与A在两个氢键的作用下配对出现，而C和G则在三个氢键的作用下配对出现。但是，探讨发觉C很简单失去环外氨基，失去氨基的C便与A在两个氢键的作用下配对，导致基因信息的变更。这种缺陷的持续将会导致DNA复制发生变异，从而诱发基因组的不稳定性。 11014年，林达尔首先报道了一种细菌酶，这种细菌酶能够移除受损的C，从而抵消产生的突变。随后，他发觉并检测了细胞中多种用来进行DNA修复的蛋白质。糖基化酶是这些修复蛋白中执行碱基切除修复

5、过程中的第一步的一类水解酶。随后，他的探讨团队又揭示了该通路中碱基切除后的几个配套修复步骤，描绘出了“碱基切除修复”机制的全貌，表明碱基切除修复不仅存在于细菌中，也发生在人和其他生物上面。 11016年，林达尔胜利地在生物体外试验中重组各种人碱基修复蛋白因子，证明人细胞也存在碱基切除修复机制。林达尔的工作表明DNA修复领域是多因子参加的修复通路。由于碱基损伤在细胞内频繁发生.该机理的揭示对于探讨其他修复通路机理有至关重要的启迪作用。 DNA错配修复 莫德里奇1946年诞生于美国新墨西哥州，在斯坦福高校获得医学博士学位，是美国杜克高校医学中心生物化学教授，也是霍华德休斯医学探讨所的探讨员。莫德里

6、奇与DNA世界的结缘来自于他的父亲一位中学生物学老师的影响，作为一位生物学老师，父亲对DNA相关内容有着深厚的爱好，并潜移默化地影响了儿子的探讨方向。 从博士探讨生到助理教授，莫德里奇检验了一系列作用于DNA的酶：DNA聚合酶，DNA连接酶，以及多种限制性内切酶等。在11010年头末，他把Dam甲基化酶作为他主要的探讨方向。11019年，他报道了Dam甲基化酶可以将甲基基团加合到DNA上，这些甲基基团扮演着路标的角色，指示特定的限制性内切酶在正确位置切断DNA链。此后，哈佛高校的分子生物学家梅塞尔森发觉，甲基基团的指示功能还体现于：当DNA出现错配碱基时，甲基基团可以帮助细胞确认在纠错时的正确

7、DNA模板。随后他们通过共同探讨发觉，当DNA出现碱基错配时，会不断订正没有甲基化的那条链。由此，DNA错配修复是DNA发生复制时一种自然的过程，在DNA复制过程中出现错误、互补链上碱基不能匹配时，DNA错配修复功能发挥作用，以未甲基化为标记来识别新合成的错误的DNA链，订正不匹配的碱基。 事实上，在莫德里奇起先探讨DNA错配修复机制之前，科学家就已知道DNA在复制进程中会发生错误，体现于：A与C或G与T发生错配。莫德里奇的工作表明，DNA错配修复机制主要用来修复DNA复制过程中产生的碱基错配，这种机制的存在可使产生的碱基错配率降低三个数量级。对莫德里奇来说，这一发觉开启了他之后十余年的系统性

8、探讨，他的试验室也相继探讨并鉴定出11个参加DNA错配修复的蛋白因子，并胜利地在体外试验中重现了困难的错配修复分子的修复过程，此成果发表在11019年的美国科学周刊上。“我对科学探讨的酷爱就在于它能解决问题的一面”，莫德里奇在回忆当年探讨并表征不同DNA错配修复蛋白的经验时说，“我从其中每一小步过程中都体会到解决问题后的欢乐与满意”。 核苷酸切除修复 桑贾尔1946年诞生于土耳其，拥有土耳其、美国双重国籍，美国德州高校达拉斯分校博士毕业，现任美国北卡罗来纳高校教堂山分校生物化学与生物物理教授。爱好是人们最好的老师，桑贾尔的经验对这句话做出了最好的说明。桑贾尔有7个兄弟姐妹，家境一般，但他父母仍

9、尽最大努力让每个孩子都接受教化。桑贾尔上学时特别用功，对生命科学，尤其是生物化学特殊感爱好，因而攻读生化博士。对桑贾尔来说，成为一名生物学家是他的志向，但是他的生化教授却建议他先去学习医学，做一名医生，然后再回来做基础探讨。他听从老师的建议，在行医两年后关闭了自己的诊所，去美国攻读博士学位。 在科研生涯的早期，桑贾尔就发觉，即使细菌暴露在紫外线辐射下奄奄一息，可当它们再受到可见蓝光的照耀时，却可以很快复原状态。原委是什么缘由使得细菌死里逃命？怀着对这一奇妙现象的新奇心，他发觉了可以修复紫外损伤DNA的酶光解酶，并利用DNA重组技术使细菌产生出足够的光解酶。然而这一探讨结果在当时并没有引起重视。

10、博士毕业后，他想接着在DNA损伤修复领域进行探讨，可是所发出的全部博士后申请都被拒绝。后来，他了解到耶鲁高校的鲁珀对DNA修复很感爱好，虽然当时鲁珀的试验室没有博士后的位置，但却有试验员的空缺，于是他以试验员的名义加入了鲁珀试验室。当时，耶鲁高校是美国探讨DNA损伤修复的重要中心，除了鲁珀外，还有许多该领域最前沿的科学家，如在切除修复和重组修复中做出杰出贡献的霍华德一弗兰德斯、哈钦森和雷丁都在那里工作过。 当时，科学家已经知道细菌有两种修复紫外线损伤DNA的机制：一种依靠于光解酶；另一种是形成对紫外线敏感的细菌突变系，它们又分别称为UvrA、UvrB与UvrC的突变基因。于是，桑贾尔便起先在耶

11、鲁高校探究紫外修复系统的分子机制，胜利分别并纯化出了在这种系统中起作用的UvrA、UvrB和UvrC蛋白。 他首次发觉这三种蛋白的协同作用可以识别紫外辐射造成的DNA损伤。其中UvrA和UvrB的主要作用是对损伤进行识别与确认，而UvrC的功能是在DNA受损部位两端进行剪切，这样一个包含损伤部位在内的12-13个核苷酸片段就被移除。随后，DNA聚合酶以完好的DNA链为模板，合成正常的DNA序列用以弥补空缺，以便DNA连接酶将新合成的片段与原DNA链相连。最终，细菌的“核苷酸切除修复”机制就这样诞生了。此后，桑贾尔对人体内的“核苷酸切除修复”机制进行了探讨，发觉人体中有更多的蛋白分子参加紫外线损

12、伤修复，其修复机制远比在细菌中发觉的要困难得多，但基本原理是类似的，都包括对损伤的识别、确认和切除。 DNA损伤应答 损伤后的DNA不仅要有DNA修复，还须要DNA损伤响应机制来共同参加错误的订正，从而保证正常生理活动和生命持续。2022年拉斯克基础医学探讨奖获得者威特金首先发觉这一损伤响应机制的存在，并阐述了其在原核生物中的基本特征，而另一获奖者埃利奇则揭示了在真核生物中DNA损伤响应的分子通路。这两套系统的运转细微环节各异，但在调控大量基因的活性以帮助机体免遭厄运的功能方面则是一样的。 威特金1921年诞生于纽约，11011年起先任新泽西州拉特格斯高校教授，直到11011年退休。1944年

13、她首先发觉具有抗紫外线实力的大肠杆菌，并发觉抗紫外线特征的可遗传性，开启了细菌紫外线损伤修复的遗传学探讨。后来，越来越多的证据证明，DNA是遗传物质和基因载体，威特金的探讨则渐渐聚焦到大肠杆菌DNA损伤响应。她发觉细菌病毒的释放、易错类型的DNA复制、细菌生长及分裂等DNA损伤响应具有很多共同的特征，这些探讨为后来提出的细菌DNA损伤应急机制奠定了基础。 现在知道，SOS系统包括40多个基因，其中关键蛋白是RecA。当DNA受到损伤并衍生出单链DNA时，RecA以多聚链状方式结合到单链DNA上，从而破坏抑制蛋白Lex A。Lex A分解后，细菌细胞SOS应答就启动了。RecA*还可切除噬菌体基

14、因阻遏蛋白，也可干脆或间接切断UmuD形成UmuD，进而促进易错重组的修复。 相比前四位科学家，哈佛高校医学院布里格姆妇女医院的埃利奇教授最为年轻。他在11010年头进入DNA修复领域时，也用大肠杆菌探讨DNA重组修复，发觉了Rad53激酶在协调DNA修复中的重要作用。后来，他的试验室将探讨方向转到真核生物DNA损伤响应和修复，并找到1010多个参加真核生物损伤响应的蛋白。在真核生物细胞中，RPA蛋白结合损伤产生单链DNA，活化激酶ATR。而ATM激酶的活化对应着损伤诱发的双链DNA断裂。ATR和ATM随后会激活一连串其他激酶，包括Chkl、Chk2等，这些激酶又会作用于多种下游目标，启动多种

15、损伤应答，如细胞周期阻滞、凋亡、苍老等。 DNA修复探讨展望 DNA修复系统的缺陷会对正常人细胞造成重大威逼，并引发癌症等疾病。如核苷酸切除修复基因有缺陷的人，在阳光下就简单患上皮肤癌；缺失DNA错配修复基因的人，会更简单患上结肠癌。但是，对于癌细胞的DNA来说，通过抑制修复体系，就能增加化疗疗效，减缓癌症的生长。比如，奥拉帕尼就是一种可抑制修复体系的抗癌药物。所以，在对癌症治疗的同时，如何更好地开展癌症预防也同样重要。通过基因测序及样本验证，鉴定得到有效的癌症驱动基因，可以更精准地对不同患者进行相关的预防治疗。 事实上，不仅仅是上述科学家，包括中国科学家在内的很多科学家，都对阐释DNA修复通路做出了杰出的工作。到目前为止，国内的DNA损伤修复探讨领域已获得多项国家科技部重大探讨安排项目的资助。此外，很多修复通路在细胞内也有重叠，还与其他生物过程、途径相互交叉，它们之间的协调机理还须要做进一步的探讨突破。信任通过国内外科学家对DNA损伤修复领域及其他相关领域更多的探究和探讨，攻克癌症、早衰、糖尿病等一系列顽疾的目标会离我们越来越近。 第9页 共9页第 9 页 共 9 页第 9 页 共 9 页第 9 页 共 9 页第 9 页 共 9 页第 9 页 共 9 页第 9 页 共 9 页第 9 页 共 9 页第 9 页 共 9 页第 9 页 共 9 页第 9 页 共 9 页