走近诺贝尔奖（十四）修复遗传物质.docx

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1、走近诺贝尔奖（十四）修复遗传物质 在自然界中，生命本身假如不定期修复，就会生病甚至死亡。在生物体中，最为核心的物质是细胞核内的遗传物质DNA。那么，是谁在帮助生物修理这些DNA呢？最近三位科学家因为从分子水平上揭示了细胞是如何修复损伤的DNA及爱护遗传信息的，而获得了2022年诺贝尔化学奖。 假如生物体内的遗传物质DNA不断出错，那么生命将会被各种疾病所困扰，地球上的生命将难以持续下去。科学界曾经认为，生命之所以相对稳定，是因为DNA相对稳定。但是，事实上，我们体内的DNA每天都会发生许多的组装差错，或者受到外来的损害。那么，面对如此多的差错和损害，该怎么办呢？来自瑞典的生物化学家托马斯林达尔

2、、美国生物化学家保罗莫德里奇和拥有美国、土耳其双重国籍的生物化学家阿齐兹桑贾尔三位科学家告知我们：我们也不必过于担忧DNA损伤带来的危害，因为生命是非常智能且坚韧的，细胞自有一群修理DNA的“工程队”。他们发觉了DNA修理的隐私。 我们身体内的DNA 简单受伤的DNA DNA是细胞内的一种遗传物质，中文名为“脱氧核糖核酸”，主管传递生命的遗传信息。DNA是一种具有双链结构的分子，由脱氧核糖、磷酸及四种含氮碱基组成。人类几乎每个细胞里都有DNA，它们编码了人体全部的遗传信息。一个细胞里的DNA全长超过2米，人体内全部的DNA连起来可以来回地球和太阳之间250次。 30多年前，科学界曾认为DNA是

3、特别稳定的分子，在某个生物的一生中不会发生改变。但是，科学家很快发觉，DNA其实很简单受伤。细胞内的DNA每天因紫外线辐射、受自由基和致癌物等影响而受损;即使没有这些外部“攻击”，基因分子内部也不稳定，一个基因组每天都会发生上千次的自然改变。此外，生物体内每天都在进行数一百零一万次的细胞分裂，当基因被复制时可能出现缺陷。 然而，生命要想正常地生存和繁衍，遗传物质必需保持相对地稳定。假如没有一个合理的机制来防止上述那些失误，那么生命的遗传物质将会千疮一百零一孔，生物个体将会出现各种各样的疾病，每个物种也将在混乱中走向变异和消亡，地球上的生物将会加速演化和灭亡，生态系统也会变得极端混乱，最终全部的

4、地球生命将难以适应这种快速改变而灭亡，地球将成为荒漠。 令我们深感欣慰的是，上述场景都只是“假如”。生命不会如此脆弱，这是因为细胞核有多组能监控DNA的“工程队”，它们无时无刻不在发挥着修理DNA的作用。这种作用还有一个更为专业的说法：DNA修复。科学家也经常把DNA中的基因编码序列比方成“生命的天书”，那么也可以说修理DNA的分子系统是爱护“天书”的“卫戍部队”。 DNA修复是细胞对DNA受损伤后的一种反应，这种反应可能使DNA结构复原原样，重新执行它原来的功能;但有时并非能完全消退DNA的损伤，只是使细胞能够耐受这DNA的损伤而能接着生存。 三种修复方法 细胞用来修复DNA的“工程队”由不

5、同的酶组成，它们始终监控着DNA中的基因，一旦出现损伤就马上进行修复。细胞对受伤的DNA进行修复有许多种方法，三位获奖科学家发觉了其中三种不同的方法。 就在科学界曾经普遍认为DNA结构稳定的时候，瑞典生物化学家托马斯林达尔在试验中对此产生了怀疑。他把DNA单独提取出来后，发觉它根本没有人们想象的那么稳定。此后的几十年里，他发觉细胞里有一种独特的酶，特地找寻一种特定的碱基错误。找到错误后，就简洁粗暴地把它从DNA的链条上切掉，从而修复它。这种修复叫作“碱基切除修复”。11016年，林达尔胜利地在试管内重现了人体细胞内的DNA修复过程。 有意思的是，林达尔所获得的胜利是从失败起先的。最初林达尔探讨

6、的不是DNA，而是RNA。虽然RNA和DNA一样都和生物的遗传有关，但是RNA早就被公认为“不稳定分子”。这是因为RNA是单链条的，而DNA犹如双链条拧成的“麻花”，结构要稳定得多。在常规的试验室条件下被提取出来的RNA很快就会瓦解，这使得林达尔的探讨很受挫。在20世纪60年头末，林达尔突发奇想：既然RNA这么难折腾，那么DNA真的犹如传闻中的那么坚毅吗？后来他经过一系列严格设计的试验之后，向科学界宣布DNA其实也很简单受伤，从今林达尔走上探讨DNA修复的“星光大道”，也拉开了生物学中DNA修复探讨的序幕。 美国生物化学家保罗莫德里奇对DNA的爱好得益于他的父亲一位生物学老师的指引。1963年

7、，詹姆斯沃森和弗朗西斯克里克因发觉DNA双螺旋结构而荣获诺贝尔奖后，莫德里奇的父亲对他说道：“你应当探讨一下关于DNA的东西。”几年后，“关于DNA的东西”成为莫德里奇人生的核心。20世纪73年头末，莫德里奇对DNA腺嘌呤甲基转移酶发生爱好。这种酶可以将甲基原子团连接到DNA上。 我们都知道，DNA是双链结构，但它在复制的过程中会拆成两条，各自作为模板形成新链条。但是，在复制的过程中难免会出错，这样两边的碱基就对不上号了。这相当于一把钥匙错配了一个锁。细胞是如何处理这种DNA错配的呢？莫德里奇发觉，细胞会对DNA的链条进行标记。而他所探讨的DAM可以凭借这个标记来推断哪个链条是旧有的、哪个链条

8、是新加的，从而知道该去修复谁。这种修复叫“错配修复”。 生物化学家阿齐兹桑贾尔本是一名外科医生，在科研生涯的早期，桑贾尔对生物化学的爱好来源于细菌的死里逃命。他发觉，即使细菌暴露在紫外线辐射之下奄奄一息，但当它们再受到可见蓝光的照耀时，就可以很快复原状态。桑贾尔对这看起来奇妙的现象感到匪夷所思，原委是什么使得细菌死里逃命？ 11016年，桑贾尔发觉了可以修复紫外损伤DNA的光解酶。他首次发觉，光解酶可以识别紫外辐射DNA损伤，并切除调DNA的受损部位。随后，DNA聚合酶以完好的DNA链为模板，合成正常的序列用以弥补被切除的那部分，DNA连接酶将新合成的片段与原DNA链相连。由此，细菌中“核苷酸

9、切除修复”机制就这样诞生了。 除了以上三种DNA修复机制之外，保卫DNA的“工程队”还有很多其他修复机制。它们每天订正成千上万的错误，让包括人类在内的生物能世世代代存活下去。 治疗癌症的新线索 诺贝尔评奖委员会在颁奖词中写到：三位科学家在分子领域绘制出了细胞如何完成DNA修复及爱护遗传信息;他们的工作为活细胞功能的认知供应了基础学问，探讨成果在将来甚至可以为癌症等疑难杂症的治疗方法供应新的线索。林达尔认为，诺贝尔评奖委员会的评价是很中肯的。他表示，DNA大量受损会诱发癌症和其他严峻疾病，“因此我们希望尽可能地对抗这种损伤，而第一步要做的，就是摸透这些损伤形成的机理。” DNA修复机制确保了维持

10、生命存在的遗传物质DNA的稳定性，这一机制是维持生命体健康的根本。假如细胞不具备这修复功能，就无法应付常常在发生的DNA损伤事务，生命就不能生存。所以探讨DNA修复也是探究生命的一个重要方面。 从DNA修复机理动身，可以为人们防治疾病供应种种线索和方法。例如，不良生活方式会变更和影响细胞中的DNA，从而影响DNA修复系统的蛋白质，然后减弱和抑制上述三种DNA修复系统以及其他DNA修复系统。所以，从生活方式上着手可以增加DNA修复系统，我们可以主动有效地避开导致DNA受损的事物，从而削减疾病的发生。例如，削减紫外线照耀、少喝酒、不吸烟等。 另一方面，DNA修复系统和机理的发觉也可干脆应用于疾病治

11、疗，可以通过基因检测筛查诊断遗传性肿瘤，早诊断早预防早治疗，还可以通过产前诊断阻断基因缺陷传给后代。我们已经知道，参加DNA修复的“工程队”出错可能危及正常的细胞。虽说DNA出错可能引发癌症的出现，同样，它们也可能反过来阻挡癌细胞的扩散。因此，在DNA修复系统和机理的指导下，治疗癌症的方式之一就是利用癌细胞已经受损或减弱的DNA修复系统，加速癌细胞死亡，治愈癌症。 目前，依据DNA修复机理研发的药物中最为闻名的是聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶抑制剂，这既是当今癌症治疗的一个新靶点，也是利用DNA修复原理形成的一种新化疗方法。在DNA修复机理的启示下，如今已有10种左右的PARP抑制剂在临床运用或进行

12、临床试验，这些药物就是不让癌细胞的DNA修复系统正常工作。将来，这方面的新药还会层出不穷，我们的健康也就能够得到更为有效地保障。 2022年诺贝尔化学奖获得者简介 托马斯林达尔，生于1938年，瑞典生物化学家。11010年，在瑞典斯德哥尔摩卡罗琳斯卡医学院获医学博士学位，随后去美国普林斯顿高校和洛克菲勒高校作博士后探讨。移居英国后，他于11011年加入了帝国癌症探讨基金会作探讨人员。 阿齐兹桑贾尔，生于1946年，土耳其、美国生物化学家。1969年，在土耳其的伊斯坦布尔高校获医学博士学位。11019年，在美国得克萨斯高校达拉斯分校获得分子生物学博士学位。2022年，当选为美国国家科学院院士。目前是美国北卡罗来纳高校教堂山分校莎拉格雷厄姆凯南学院生物化学教授。 保罗莫德里奇，生于1946年，美国生物化学家。11013年，在美国斯坦福高校获得博士学位。目前在杜克高校和霍华德休斯医学探讨所担当探讨员。 第7页 共7页第 7 页 共 7 页第 7 页 共 7 页第 7 页 共 7 页第 7 页 共 7 页第 7 页 共 7 页第 7 页 共 7 页第 7 页 共 7 页第 7 页 共 7 页第 7 页 共 7 页第 7 页 共 7 页